2型糖尿病男性患者血清尿酸水平與骨密度的關系

胡宇，蘭菲，唐丹，林墾，楊閻峙，張勤

(成都市第一人民醫院·法國蒙彼利埃-中國成都內分泌代謝疾病研究所,成都 610041)

血清尿酸(UA)由黃嘌呤氧化酶作用產生，是人體嘌呤代謝的終產物。過高的血清UA水平可能會導致痛風性關節炎、腎結石或其他疾病。近年研究表明，血清UA是一種重要的內源性抗氧化劑，能有效清除超氧化物、羥基自由基和單線態氧及強氧化劑過氧亞硝酸鹽的形成。血清UA的抗氧化活性遠高于維生素和酶抗氧化劑等其他抗氧化劑，約占人體血漿中抗氧化活性的50%。此外，血清UA在血液循環中不僅可增加血漿的抗氧化能力，還能降低正常人群運動相關的氧化應激。大量證據表明，氧化應激和低循環抗氧化劑的濃度在骨質疏松癥發生發展過程中發揮重要作用[1]。因此，血清UA的抗氧化作用有可能具有預防骨質疏松癥的作用。骨質疏松癥是與糖尿病相關的慢性并發癥之一。1型糖尿病和2型糖尿病(T2DM)均可影響骨密度(BMD)并增加骨折風險。流行病學研究發現,盡管T2DM患者BMD值正常或稍高,但比非糖尿病者骨折風險增加[2],表明T2DM患者骨折風險增加可能是由于骨質量受損(與BMD值不一致)和骨骼外的因素,但與糖尿病相關的骨折具體機制和影響BMD值的因素并未完全清楚。研究表明，高尿酸血癥是胰島素抵抗和糖尿病發展新的危險因素[3]。而在代謝綜合征、心血管疾病和慢性腎臟疾病等一系列疾病中，血清UA水平常顯著升高[4]。此外，過高血清UA水平可使糖尿病患者病情惡化而導致患者骨骼脆弱，從而間接加速T2DM患者的骨量流失。那么糖尿病患者中，高水平的血清UA是否仍然與較高的BMD有關有待研究。2014年1月～2017年12月，我們研究了T2DM男性患者不同血清UA水平與不同部位BMD、骨量異常的關系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年1月1日～2017年12月31日于我院內分泌科住院的T2DM男性患者，排除標準：30歲以下男性；惡性腫瘤患者、類風濕性關節炎、慢性肝臟疾病、慢性腎臟疾病和泌尿系結石、痛風急性期、甲狀腺和甲狀旁腺功能異常，使用可能影響血清UA水平或骨骼新陳代謝的藥物，如鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、阿司匹林、二磷酸鹽制劑、性激素治療用藥、糖皮質激素、噻嗪類利尿劑等。根據上述標準進行嚴格排除后，共有546例男性T2DM者被納入研究。本項研究得到成都市第一人民醫院倫理審查委員會的批準，并且獲得了所有患者的知情同意。

1.2 研究方法 記錄T2DM患者的年齡、糖尿病病程等基本資料；測定人體參數，包括身高、體質量，計算體質量指數(BMI)：體質量(kg)/身高(m2)。患者空腹、脫鞋去帽、穿單衣，采用統一的測量工具測量。所有研究對象禁食6 h以上，于清晨采集空腹肘靜脈血，采用全自動生化分析儀檢測空腹血清鈣(Ca)、磷(P)、UA和肌酐(Cr)水平。根據血清UA水平分為三組：組1為82～300 μmol/L，組2為300～400 μmol/L和組3為400～566 μmol/L。采用葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖(FPG)水平，采用放射免疫法檢測空腹胰島素(FINS)水平，采用化學發光法檢測甲狀旁腺激素(PTH)水平及血清25羥維生素D[(25-(OH)D]，采用離子交換高效液相色譜法檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)水平。

1.3 BMD測定 應用雙能X線骨密度儀( Lunar DPX，美國 GE公司)測定患者腰椎(L1～4)、股骨頸(FN)和全髖(TH)的BMD。將所測值與同性別年輕成年人正常數據比較,得出T評分(即SD)。根據《2011 年中國原發性骨質疏松癥診治指南》推薦標準，T≥-1.0為骨量正常，-2.5

2 結果

2.1 研究人群的一般特征及組間的生化指標、BMD比較 見表1。

表1 T2DM患者的一般特征及不同血清UA水平患者臨床資料比較

2.2 T2DM患者各因素間的相關性分析及血清UA水平與不同部位BMD的關系 身高(r=0.266)、體質量(r=0.327)、BMI(r=0.239)、血清PTH(r=0.168)和Cr(r=0.401)與血清UA水平呈正相關(P均<0.05)；而血清UA水平與L1～4(r=0.341)、FN(r=0.362)和TH(r=0.337)的BMD呈正相關(P均<0.05)。經過調整后的多元線性回歸模型顯示，在矯正了年齡、身高、體質量、BMI、糖尿病病程及血清Ca、P、PTH、Cr、FPG、FINS、25-(OH)D混雜因素后，血清UA水平仍顯示出與L1～4、FN、TH部位BMD的正相關關系(AdjustedR2：0.174～0.311，P均<0.01)。

2.3 各組骨量異常的患病風險分析 符合骨質疏松診斷標準患者的總體比例為6.0%(33/546)，符合骨量異常患者的比例為28.4%(155/546)。組1、2、3骨質疏松患者的比例分別為12.6%(23/182)、3.8%(7/182)和1.6%(3/182)；骨量異常患者的比例分別為34.1%(62/182)、29.1%(53/182)和22.0%(40/182)。血清UA水平與骨量異常的發病均呈顯著負相關(P<0.05)，而對潛在的混雜因素進行矯正后，仍存在統計學差異(P<0.05)；在模型2和模型3中，組1年齡因素對骨量異常的發病無顯著影響，而組2、組3中，兩者呈正相關，且有統計學差異(P<0.05)；組1血清PTH水平與骨量異常的發病呈負相關(P<0.05)，而FPG水平與骨量異常的發病呈正相關(P<0.05)，但隨著血清UA水平的升高(組2、組3)，其相關性消失；FINS水平在組1與骨量異常的發病無關，但在組2、組3中，兩者呈顯著正相關(P<0.05)。見表2。

表2 二元Logistic回歸分析不同血清UA水平分組中骨量異常的患病風險

注：模型1：未加入矯正因素；模型2：矯正年齡、身高、體質量、BMI、糖尿病病程；模型3：矯正除模型1因素外，再加血清Ca、P、PTH、Cr、FPG、FINS、25-(OH)D。

3 討論

我們的研究發現，在T2DM男性患者中，較高的血清UA水平與較高的BMD存在相關性；而在不同血清UA水平分組患者中，骨量減少或骨質疏松的風險顯著降低。近年越來越多的流行病學證據表明，血清UA對骨骼健康的保護作用。從Nabipour等[5]首先報道了老年男性血清UA水平和骨骼健康之間的關系，近年來其他一些流行病學研究表明，無論是在年輕男性還是中年男性，還是在絕經后的女性中，較高的血清UA水平均與BMD、較低的骨量流失和較低的脊椎骨折發生率呈正相關。Ahn等[6]研究顯示，在健康的絕經后婦女中，血清UA水平與骨量呈正相關，并且與骨量流失和脊椎骨折的風險呈負相關。在兩項分別針對25～54歲和70歲以上男性的研究也發現，血清UA水平與BMD呈正相關，且較高的血清UA水平與男性骨折風險的降低有關[7]。血清UA對骨骼有保護作用[8,9]。最近的研究(包括19項大型社區人群的Meta分析)表明高尿酸血癥與較高的BMD和較低的骨折風險有關[10]。因此，我們的研究結論與這些研究基本一致，血清UA可能對骨骼的新陳代謝存在有益的臨床作用。

氧化應激已經被確認為一種能減弱成骨細胞的活性及骨形成潛在的機制，并且在骨質疏松癥的發展中起著重要作用[11]。活性氧(ROS)已被證明可以通過調節對細胞敏感的信號傳導途徑，抑制成骨細胞在體外的分化和增殖。ROS可以通過直接刺激破骨細胞的分化，或間接增加NF-κB的配體(一種成骨細胞活化劑)的表達，從而改善骨吸收。血清UA是人類嘌呤代謝的最終分解產物，在代謝應激過程中，UA可通過自由基清除能力發揮強有力的內源性抗氧化劑作用。有動物研究表明，在小鼠體內使用UA治療，可劑量依賴地抑制破骨細胞活性，且可以顯著減少破骨細胞前體中的ROS含量[12]。因此，血清UA可能由于其抗氧化性而與骨質疏松的發病機制有關。此外，UA的抗氧化特性還可幫助人體抵抗衰老、氧化應激和由氧化應激引起的細胞損傷，尤其是在心肌細胞、血管平滑肌細胞和神經細胞中。

目前研究認為，血清UA水平升高是T2DM新的危險因素。過高的血清UA水平可以直接抑制胰島素受體基質1(IRS1)和Akt胰島素信號并誘導胰島素抵抗[13]。在臨床研究中，高血清UA水平的患者中也觀察到了顯著升高的HOMA-IR，而在無癥狀性高尿酸血癥患者中使用黃嘌呤氧合酶抑制劑——別嘌呤醇治療，可以改善胰島素抵抗和全身炎癥情況[14]，也可改善T2DM合并輕度高血壓患者的內皮功能障礙。在糖尿病進程中，高血清UA水平可能導致高血糖的加劇，進而間接損害骨骼質量。但目前研究數據表明，在一般人群中，UA可以作為一種強大的抗氧化劑來預防骨質流失[15]。因此，血清UA可能具有“雙刃劍”的特點。我們的研究表明，在T2DM患者中，血清UA水平與不同部位的BMD均呈正相關，并與T2DM患者發生骨質疏松癥或骨量減少的風險呈負相關，這可能是血清UA的抗氧化特性所致。

骨礦物質密度可能受到多種因素的影響。除了氧化應激外，BMD可能與腎功能有關。最近研究表明，即使在調整了年齡和體質量指數之后，eGFR和BMD存在顯著負相關，因此血清UA可能會通過腎臟功能影響骨骼的新陳代謝。此外，與骨質疏松相關的代謝變化會影響血清UA的清除，代謝因子如血清PTH水平也可能影響到血清UA的清除。我們的研究表明，血清PTH和Cr水平與血清UA水平呈正相關，即使在對血清Cr、PTH水平等因素進行矯正后，血清UA水平和BMD的關系仍然存在，這表明UA對骨骼代謝的影響不受血清Cr、PTH、Ca和25-(OH)D水平的影響。

當然，我們的研究也存在一定局限性。首先，我們的研究對象僅挑選了T2DM的男性患者，且樣本量有限，在人群的選擇上可能有一定程度的偏倚；第二，與血清UA水平相關的各種因素雖進行了控制，但研究結果仍可能存在殘留的混雜因素影響；第三，本研究中納入的T2DM患者血清UA水平被人為分成三組，但當血清UA水平高于納入人群范圍時，這種關系是否仍然存在，有待于進一步證實。

總之，在T2DM男性患者中，較高的血清UA水平與較高的BMD有關。