紙質(zhì)病例報告表向電子病例報告表的轉(zhuǎn)化
——臨床數(shù)據(jù)獲取協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用

東南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系(210009)

蔡 燁 王崇旭 劉 沛△

近年來,國內(nèi)對臨床試驗電子化的重要性和必要性的認(rèn)識逐漸加深,我國正處于從傳統(tǒng)紙質(zhì)研究向電子化過渡的階段[1]。目前臨床試驗中使用的病例報告表(case report form,CRF)仍以紙質(zhì)為主,傳統(tǒng)基于紙質(zhì)文檔收集數(shù)據(jù)的方式不論是效率還是準(zhǔn)確度都存在一定問題,且基本無法實現(xiàn)數(shù)據(jù)的交換和共享。基于我國現(xiàn)階段臨床試驗實際,為實現(xiàn)臨床試驗數(shù)據(jù)的電子化管理,常常需要對原本設(shè)計的紙質(zhì)CRF按照國際通行的臨床數(shù)據(jù)獲取協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)(clinical data acquisition standards harmonization,CDASH)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化和電子化轉(zhuǎn)化,生成電子病例報告表(eCRF)[2],使其可以在電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)中使用,從而提高臨床試驗效率和試驗質(zhì)量[3]。CDASH屬于臨床數(shù)據(jù)交換標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(the clinical data interchange standards consortium,CDISC)的一系列標(biāo)準(zhǔn)之一,自問世以來就受到了國內(nèi)外藥物監(jiān)管部門、制藥企業(yè)和相關(guān)研究人員的關(guān)注,已有一定數(shù)量的解讀[4]和應(yīng)用[5],但基于CDASH探討紙質(zhì)CRF向eCRF轉(zhuǎn)化的方法卻鮮有報道。

原理與方法

CDASH 作為CDISC的重要組成部分,其主要功能是定義了臨床試驗數(shù)據(jù)采集的基本標(biāo)準(zhǔn)[6]。CDASH將數(shù)據(jù)采集信息分為多個域,每個域中包含特定的字段信息,并將不同的數(shù)據(jù)采集字段分為三類:強烈推薦(HR)、推薦或有條件推薦(R/C)和可選(O)供使用者區(qū)分和選擇。每個域中包含了數(shù)據(jù)采集字段完整的問題描述、簡短提示、SDTM或CDASH變量名稱、BRIDG(biomedical research integrated domain group)模型映射思路、采集目的、CRF填寫指南、補充信息及核心類別標(biāo)識共八個內(nèi)容。CDASH文件中給出了除通用標(biāo)識符(如受試者編號)、通用時間變量(如訪視名稱、日期)之外的16個域列表,見表1。其中可以涵蓋絕大部分疫苗臨床試驗中涉及的變量域,如人口統(tǒng)計學(xué)、生命體征、入選/排除標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)/事件、既往和伴隨用藥等,因此疫苗臨床試驗的eCRF可以參考CDASH標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行制作。

表1 CDASH域列表信息

CDASH域列表內(nèi)信息按照該變量在CRF中收集順序進(jìn)行排列,這與紙質(zhì)CRF的設(shè)計順序相仿,但紙質(zhì)CRF變量分域不明確,通常以事件(如訪視)作為單位,數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)單一,且不同研究或不同研究者設(shè)計的CRF在問題表述和答案選項設(shè)置上存在差異,若運用CDASH進(jìn)行分域、選擇統(tǒng)一的變量名稱和問題描述,適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)換數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu),并結(jié)合相關(guān)的受控術(shù)語,則可以彌補這些缺點。

從實際應(yīng)用出發(fā),直接從零開始設(shè)計全新的eCRF有一定難度,可以將紙質(zhì)CRF作為參考進(jìn)行修改和設(shè)計[7],一般情況下,修改流程如圖1。

圖1 紙質(zhì)CRF轉(zhuǎn)化為eCRF流程

1.分域 在CDASH中,域是指某一特定主題下的一組觀測記錄。將一些用于收集同一主題的變量歸納至一個域內(nèi),即分域。以人口統(tǒng)計學(xué)域(DM)為例,在紙質(zhì)病例報告表中通常不獨立存在,常與生命體征、篩查信息等處于同一模塊,且收集的變量不固定,在數(shù)據(jù)識別和數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)上存在一定缺陷。在CDASH標(biāo)準(zhǔn)中,DM域的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)和變量內(nèi)容穩(wěn)定,各個變量有固定的名稱,熟悉CDASH標(biāo)準(zhǔn)的研究人員不用看原始CRF就能識別信息并及時發(fā)現(xiàn)錯誤。如在國外優(yōu)秀的一款開源臨床試驗數(shù)據(jù)管理軟件OpenClinica中,生成的eCRF與excel一一對應(yīng),如建立一個DM域的excel,只放入DM域的變量即可生成只包含DM域信息的eCRF,通過系統(tǒng)編譯可生成對應(yīng)的數(shù)據(jù)錄入界面[8-9]。大部分其他域的信息也可以通過同樣的方法,查閱CDASH標(biāo)準(zhǔn)變量命名,進(jìn)行域的分離和標(biāo)準(zhǔn)化設(shè)置。OpenClinica系統(tǒng)對eCRF“碎片化”生成的支持也是進(jìn)行分域操作的基礎(chǔ)。

2.分配變量名 CDASH域列表中包括了最常用的且易于被大多數(shù)臨床試驗工作者認(rèn)同的數(shù)據(jù)采集字段,即變量。填寫eCRF時使用域列表中提供的數(shù)據(jù)采集字段CDASH變量名稱及問題描述,這些描述可作為CRF上的標(biāo)簽或該字段的填寫幫助文本,在eCRF制作時可作為excel中Left_Item_Text的內(nèi)容[9]。

在進(jìn)行變量名稱的分配和設(shè)置時,需要考慮數(shù)據(jù)的橫向和縱向結(jié)構(gòu)。橫向數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)是一種非標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu),每個測試對應(yīng)一個變量,一條測試通常指一條觀測結(jié)果。縱向數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)是一種標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu),每個測試對應(yīng)一條記錄,有利于數(shù)據(jù)的采集、處理和清理。應(yīng)用CDASH建庫可以實現(xiàn)數(shù)據(jù)從橫向結(jié)構(gòu)到縱向結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)化。如人口統(tǒng)計學(xué)域中的信息,不管在紙質(zhì)CRF中還是CDASH標(biāo)準(zhǔn)中都屬于橫向型數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu),則可以直接應(yīng)用CDASH標(biāo)準(zhǔn)推薦的變量進(jìn)行數(shù)據(jù)庫設(shè)計。CDASH中多數(shù)發(fā)現(xiàn)域的內(nèi)容采用縱向數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu),如入選/排除標(biāo)準(zhǔn)、實驗室檢查結(jié)果、生命體征等,即每個測試對應(yīng)一條記錄。這些域的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)在紙質(zhì)CRF和CDASH中不統(tǒng)一,除了按照CDASH標(biāo)準(zhǔn)自行設(shè)置變量名等一系列信息進(jìn)行橫向數(shù)據(jù)收集外,若要直接應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)中推薦的縱向結(jié)構(gòu)變量就需要進(jìn)行一定的轉(zhuǎn)化[1],轉(zhuǎn)換方法結(jié)合后面的實例敘述。

3.設(shè)置問題回答選項:這里涉及到CDISC受控術(shù)語的概念,所謂受控術(shù)語是指對存在多種可能性的數(shù)據(jù)采集字段所規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)使用術(shù)語,通常為常用醫(yī)學(xué)縮略語。如在病例報告表中通常會使用一系列的問題來收集信息,其中大多數(shù)是單選或者復(fù)選型回答,在一些特定的域中,如:CM(既往和伴隨用藥)、DA(藥物分發(fā)和回收記錄)、EG(ECG檢查結(jié)果)、EX(暴露)和VS(生命體征),CDASH為數(shù)據(jù)采集字段收錄了使用頻繁的術(shù)語,因此在回答選項的設(shè)置時可以參考受控術(shù)語減少CRF間的差異。

4.使用EDC改進(jìn)eCRF:從CDASH角度出發(fā)將CRF改造完成后,接下來要結(jié)合EDC(如OpenClinica)實現(xiàn)CRF的電子化。OpenClinica采用Excel表格作為載體,導(dǎo)入到系統(tǒng)內(nèi)生成eCRF。OpenClinica提供原始空白CRF模板,研究人員按照指導(dǎo)和需求填寫Excel表格,依次完善CRF信息(CRF)、各章或不同標(biāo)簽頁(sections)、同一標(biāo)簽頁內(nèi)各組(groups)、各條目(items)信息。完成的excel上傳導(dǎo)入系統(tǒng)之后,即可生成電子化的CRF頁面。但這種初始狀態(tài)下的eCRF存在一些不足,如選擇無法撤銷、文本框顯示長度過短內(nèi)容無法顯示完全、無法實現(xiàn)默認(rèn)內(nèi)嵌文本的設(shè)置等,這些進(jìn)階的設(shè)置需要借助JavaScript腳本實現(xiàn)。

除此之外,根據(jù)EDC錄入數(shù)據(jù)的操作過程和特性,在EDC中運用CDASH標(biāo)準(zhǔn)也要進(jìn)行一些靈活的變換,例如對臨床試驗實施具有重要意義的事件(里程碑事件),如獲得知情同意、隨機化等的記錄,通常數(shù)據(jù)量小,且位置不固定,CDASH標(biāo)準(zhǔn)允許將其記錄在CRF中方便的地方,可能會與其他域的信息處于同一模塊,數(shù)據(jù)采集完成后需要映射到遞交的DS(實施情況)域。

實例分析

以某疫苗臨床試驗為例,嘗試將紙質(zhì)CRF按照CDASH中的要求進(jìn)行修改,轉(zhuǎn)化為eCRF,以供上傳至EDC進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入。該CRF根據(jù)試驗進(jìn)行的時間進(jìn)程設(shè)計了入組篩查、多個訪視及研究結(jié)束頁等內(nèi)容,各個事件間有相似或相同的條目,將同一時間段收集的信息放在一起,并未按照不同的域或一定的變量分類對CRF條目進(jìn)行劃分。

進(jìn)行CRF電子化修改時,第一步是根據(jù)原始CRF的內(nèi)容,按照CDASH標(biāo)準(zhǔn)對條目進(jìn)行再劃分,使其能對應(yīng)至CDASH標(biāo)準(zhǔn)中的各個域。參考原始CRF中第一個事件入組篩查記錄的內(nèi)容,并結(jié)合原本放置在封面位置的篩選編號、疫苗編號和姓名縮寫這幾個變量,以此為例進(jìn)行域的劃分。

入組篩查記錄中收集了七部分內(nèi)容,包括篩選開始日期、人口資料、知情同意、體檢篩查、問診篩查、合并疾病和分配疫苗編號,其中體檢篩查部分既收集了身高、體重、腋下體溫等生命體征信息,又收集了血樣采集信息、尿妊娠試驗結(jié)果等實驗室檢查信息。將這些內(nèi)容對應(yīng)至CDASH中的域:(1)DM域:納入受試者的人口統(tǒng)計學(xué)信息及其他重要信息如里程碑事件,包括篩選開始日期、人口資料、知情同意及受試者的篩選編號和姓名縮寫;(2)VS域:采集受試者生命體征信息,包括身高、體重及腋下體溫;(3)LB域:采集實驗室檢查結(jié)果信息,包括血樣采集(血常規(guī)/血生化)及尿妊娠試驗結(jié)果;(4)IE域:采集此研究項目的入選/排除信息,包括問診篩查結(jié)果;(5)MH域:一般用來采集既往和/或伴隨的病史或者手術(shù)史,在此CRF中采集合并疾病信息;(6)DA域:在CDASH中一般用來收集藥物分發(fā)和回收記錄,但在此項目CRF中,用來采集分配給受試者的疫苗編號,因為分配的疫苗編號相當(dāng)于分配的藥物編號。

第二步是為某一域內(nèi)各個條目分配變量名。以DM域為例,一般在DM域中收集受試者出生日期、性別、族群和人種等人口學(xué)資料,數(shù)據(jù)采集字段相應(yīng)的CDASH變量為BRTHDAT、SEX、ETHNIC和RACE,其變量信息填寫如圖2。“*DAT”一般表示某日期,如字段簽署知情同意書日期的變量為DMICDAT,DM為域名,IC(informed consent)表示知情同意書,DAT表示采集的是日期,一般包括年、月、日。若有超出推薦范圍的變量,則按照上述統(tǒng)一的命名規(guī)則自行擴(kuò)充命名,一般為域名加上該變量釋義的英文縮寫,變量不能重復(fù)并且不能超過八個字母長度,再如DM域中字段是否簽署知情同意書的變量DMICYN,即為DM域中知情同意書(IC)是否簽署(YN),命名上盡量做到簡潔和實意化。其他相似橫向結(jié)構(gòu)內(nèi)容的域內(nèi)變量命名參考CDASH指導(dǎo)文件,分配方式相同。

圖2 DM域變量信息

分配變量名時,若該域提倡設(shè)置為縱向結(jié)構(gòu),則情況有所不同。如生命體征域(VS)中,通常會收集身高體重及與研究相關(guān)的生命體征信息,在紙質(zhì)CRF中,通常為橫向結(jié)構(gòu),即為每一個數(shù)據(jù)點設(shè)置一個變量名,如身高HEIGHT、體重WEIGHT等。但在CDASH的縱向結(jié)構(gòu)中,所有的生命體征名稱分配一個變量,另外設(shè)置一個變量儲存所有的結(jié)果,表現(xiàn)為身高、體重、血壓等均為一個變量VSTEST的值域,身高、體重、血壓等的測量值都為一個結(jié)果變量VSORRES的值域,同時應(yīng)參考受控術(shù)語設(shè)置測量單位VSORRESU,以便后期的分析和輸出。縱向數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)在OpenClinica的excel設(shè)置中有一單獨控制選項(GROUP_LAYOUT),當(dāng)值為GRID時可通過eCRF將數(shù)據(jù)錄入界面展現(xiàn)為縱向形式,如圖3,并且以縱向數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)保存。通常縱向數(shù)據(jù)收集結(jié)構(gòu)需要提前設(shè)置一些內(nèi)嵌文本,用來標(biāo)識所需采集的值域內(nèi)容,根據(jù)OpenClinica的系統(tǒng)特性,該擴(kuò)展功能可通過在excel的LEFT_ITEM_TEXT變量中填寫JavaScript腳本實現(xiàn)。

圖3 VS域縱向結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)錄入界面

第三步是為相應(yīng)的問題設(shè)置回答選項。通常在一些選項型問題后設(shè)置相應(yīng)的受控術(shù)語作為選項,如在合并用藥CM域,收集字段為劑量單位(CMDOSU),選項設(shè)置為單選(radio),參考受控術(shù)語設(shè)置可選項為mg(毫克)、ug(微克)、mL(毫升)、g(克)、IU(國際單位)、tab(藥片)、cap(膠囊),其中吸入劑這一欄為“---”,此時需要我們自行設(shè)置,參考遞交值設(shè)置為puff(吸入劑),見圖4。當(dāng)某字段(如劑量單位)所需要的單位種類超出常用列表時,還可以根據(jù)CDASH認(rèn)可的術(shù)語代碼表(如單位代碼表C71620)進(jìn)行擴(kuò)展。

圖4 數(shù)據(jù)采集字段劑量單位(CMDOSU)受控術(shù)語設(shè)置

當(dāng)所采集的字段不在推薦術(shù)語表中時,其回答的設(shè)置可以以原始CRF為準(zhǔn),但相同的回答選項在整個CRF設(shè)計過程中應(yīng)保持一致,比如是否(YN)問題的回答選項應(yīng)始終保持為：1-是、2-否,不應(yīng)在后文出現(xiàn)1-否、2-是或3-是、4-否等情況。其他字段受控術(shù)語可參考CDASH文件附錄。

最后一步,彌補初始生成eCRF的缺陷,見圖5。根據(jù)eCRF需要,編寫相應(yīng)功能的JavaScript腳本進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入界面的優(yōu)化,使界面更具友好性,提升使用感,見圖6。(1)增加了撤銷按鈕,點擊后可撤銷已選項;(2)可根據(jù)需要設(shè)置文本框長度;(3)可按照原始CRF設(shè)置內(nèi)嵌文本,如上文縱向VS域中內(nèi)置需要收集的信息。

將各個域的信息完善后,可通過選擇所對應(yīng)的eCRF組成原來的各個事件,事件入組篩查記錄則由上文所述的域(eCRF)組成,見圖7。

整個病例報告表所需eCRF共16個,見圖8。研究者通過選擇這些eCRF即可組成研究所需所有事件,從實際操作的角度看,各個事件的內(nèi)容與紙質(zhì)CRF相同,見圖9。

討 論

本文基于CDASH原理,對現(xiàn)有紙質(zhì)CRF進(jìn)行變量分域和變量名稱重分配命名,結(jié)合EDC建立數(shù)據(jù)庫,實現(xiàn)了紙質(zhì)CRF向電子CRF的轉(zhuǎn)化。誠然,如果按照EDC使用的規(guī)范流程,應(yīng)該直接設(shè)計和使用eCRF來收集數(shù)據(jù),但本文采用通過紙質(zhì)CRF向eCRF轉(zhuǎn)化從而利用CDASH標(biāo)準(zhǔn)的方法,是基于以下兩點考慮：一是這樣做可以降低eCRF設(shè)計的難度;二是較適用于現(xiàn)階段我國臨床試驗數(shù)據(jù)采集的實際情況。雖然國內(nèi)藥物臨床試驗單位大多知曉臨床試驗數(shù)據(jù)電子化和標(biāo)準(zhǔn)化的必要性和必然性,但仍處于一個從傳統(tǒng)紙質(zhì)研究向電子化系統(tǒng)過渡的階段,且對國際化數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的了解不乏局限性。與直接設(shè)計應(yīng)用CDASH的eCRF相比,數(shù)據(jù)管理者設(shè)計傳統(tǒng)紙質(zhì)CRF的操作難度和出錯率都較低,且對設(shè)計人員的要求門檻低,更具有通用性。另外,臨床研究者對紙質(zhì)CRF的內(nèi)容排版和使用更為熟悉,更方便與負(fù)責(zé)實施過程的臨床研究人員溝通數(shù)據(jù)采集細(xì)節(jié),避免由于eCRF帶來的知識壁壘。在一些情況下,有的研究由于實施周期較長,設(shè)計初期原本是紙質(zhì)研究,在后期也可借助EDC進(jìn)行電子化臨床數(shù)據(jù)管理,此時可通過本文介紹的方法將CRF電子化,并形成符合標(biāo)準(zhǔn)的電子數(shù)據(jù)。因此,本文介紹的轉(zhuǎn)化方法對現(xiàn)階段臨床試驗的設(shè)計與實施具有實際意義。

通過此次研究,筆者有以下幾點體會與思考:

圖5 原始eCRF頁面圖

圖6 優(yōu)化后eCRF頁面

圖7 事件入組篩查記錄的eCRF組成

圖8 所有eCRF

圖9 所有事件

(1)基于EDC(如OpenClinica)建庫特性,直接或間接運用CDASH標(biāo)準(zhǔn)可以完成標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫的建立,實現(xiàn)橫向和縱向數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)的利用,通過模塊化的eCRF使數(shù)據(jù)庫分域明確,變量集中,有利于數(shù)據(jù)集向SDTM的抽取和映射。OpenClinica還可以基于單個eCRF某幾個條目進(jìn)行單獨的數(shù)據(jù)導(dǎo)出,在某些特定情況下甚至可以直接生成SDTM數(shù)據(jù)集。

(2)運用CDASH建庫可以提高eCRF的復(fù)用性。在研究項目的事件與事件間、研究項目與研究項目間,常常具有相同或相似的數(shù)據(jù)收集要求,此時可以直接或經(jīng)少量修改使用標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫中的eCRF,減少數(shù)據(jù)庫設(shè)計時間,從而提高研究效率。如VS域,在之后的訪視中會再次收集相同的信息,此時只需要選中該eCRF直接組合成新的事件即可。

(3)在運用過程中需要注意分域的合理性,既要保證信息的完整,又要提高eCRF的可利用性,且為了便于系統(tǒng)中CRF的管理,eCRF數(shù)量不宜過多,因此需要對原始CRF進(jìn)行仔細(xì)的邏輯劃分。有時需要適當(dāng)?shù)剞D(zhuǎn)換數(shù)據(jù)收集思路,如收集縱向結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)時,與傳統(tǒng)紙質(zhì)CRF差異較大,要正確分辨數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu),選擇適合EDC使用的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)。不同研究項目涉及面廣,變化多,有時會有超出CDASH標(biāo)準(zhǔn)推薦的內(nèi)容,如疫苗臨床試驗中合并疫苗(CV)域,此時就需要研究者根據(jù)CDISC標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行設(shè)計和標(biāo)準(zhǔn)化[10]。靈活準(zhǔn)確的應(yīng)用需要研究人員同時了解CDISC標(biāo)準(zhǔn)和EDC系統(tǒng),專業(yè)性要求較高,知識成本較大。

(4)電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)實時錄入的特性對數(shù)據(jù)庫有很高的設(shè)計要求,不能有錯誤和遺漏,一旦出現(xiàn)問題,數(shù)據(jù)的缺失和遺漏將無法彌補,從而對試驗結(jié)果產(chǎn)生嚴(yán)重影響。因此,每一次新建數(shù)據(jù)庫后必須進(jìn)行錄入測試,以確保數(shù)據(jù)收集準(zhǔn)確、全面。由于使用EDC后資料全部電子化儲存在系統(tǒng)中,出于安全考慮,應(yīng)用時也要嚴(yán)格遵守規(guī)范,做好權(quán)限設(shè)置和數(shù)據(jù)加密,并設(shè)置備份和數(shù)據(jù)恢復(fù)功能,避免操作不當(dāng)造成的損失[11]。