腦卒中后認知障礙與抑郁相關性的研究進展

陳秀敏　孫偉

【摘要】腦卒中已被列為全世界第三大致命疾病，根據世界衛生組織的報告，每年有1500萬人患病，而腦卒中后認知障礙及腦卒中后抑郁作為其最常見的并發癥常常相伴出現，嚴重影響腦卒中患者功能恢復和生活質量。因此，臨床上對腦卒中后認知障礙與抑郁的相關性進行研究，對于優化康復治療方案、改善預后、提高患者生活質量有重要意義。

【關鍵詞】腦卒中;認知障礙;抑郁

中圖分類號：R743.3;R749.1

文獻標識碼：A

文章編號：1009-816X（2019）06-0549-03

doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2019.06.021

腦卒中是最常見且最嚴重的世界衛生保健問題之一，是一種因各種誘發因素引起腦內動脈狹窄、閉塞或破裂，而造成急性腦血液循環障礙的腦血管意外。2017年的心臟病和腦卒中統計數據證明，2013年全球約有650萬例腦卒中患者死亡，盡管在早期診斷和醫療管理方面取得了令人矚目的進展，使得腦卒中的發病率和死亡率有所下降，但仍有25%～74%的腦卒中患者患有終身殘疾和嚴重的心理疾病，包括認知障礙、抑郁癥等【1】。由于運動和感覺障礙，導致終生殘疾和日常生活活動受限，許多腦卒中患者很難接受這些后遺癥，容易失去信心，甚至有自卑感，從而導致焦慮和抑郁的增加。研究證實，腦卒中后認知障礙（post一stroke cognitive impairment，PSCI）及抑郁與死亡率增加、身體機能和語言障礙增加、住院時間延長生.活質量下降密切相關【1】。

1PSCI與腦卒中后抑郁（post一stroke depression，PSD）定義

PSCI目前沒有統一的標準定義，通常根據患者的病因、臨床特點等來定義，指由于急性腦血管疾病這一臨床事件發生后所出現的一系列認知功能損害綜合征，其中最可能受到損害的領域是記憶、方向、語言和注意力等方面。PSD是腦卒中最常見的精神障礙并發癥，是抑郁障礙的特殊類型，與重度抑郁癥（major depressive disorder，MDD）相似，但在某些癥狀的發生頻率上有所不同【2】，如PSD患者主要表現為情緒波動、遲鈍、煩躁或冷漠、快感缺乏及悲觀等，而自殺意念或注意力缺陷則在MDD中更為常見。重要的是，很難確定反應遲鈍和冷漠癥狀是由于抑郁癥還是由于腦卒中后神經功能缺損引起的。

2PSCI與PSD相關性的研究進展

2.1流行病學相關：認知障礙和抑郁作為腦卒中后最常見的并發癥，其發病率非常高，因而早期識別認知能力下降風險較高的患者，對于在急性期確定康復干預措施并改善總體的預后結果至關重要。據報道，55%的腦卒中患者至少有一個認知領域有損傷【3】。Niamh等【4】通過對社區的225名腦卒中后人群進行長達4年的追蹤調查，發現84%的腦卒中幸存者患有認知障礙，并且4年內認知功能顯著下降2.80%。另外，Gorelick等【5】也發現腦卒中患者癡呆患病率較.高，后期調查也發現新發癡呆的發病率從1年后的7%增加到25年后的48%，腦卒中會使癡呆癥的風險增加兩倍。

PSD包括腦卒中后抑郁癥狀（post一stroke depres一sive symptoms，PSDS）和腦卒中后抑郁癥（post一stroke de一pressive disorder，PSDD）。PSDS多與腦卒中同時發生，這可能是由于直接的腦損傷或者對腦卒中后的急性心理社會反應引起的。而PSDD是由腦卒中引起的內源性抑郁癥，是其后遺癥，通常在腦卒中發生后6個月出現，PSDS持續時間相對較短（約12周），而PS-DD平均持續大約39周。腦卒中后的前6個月，超過50%的新發PSD患者可在3～6個月內恢復，但相當一部分患者將在一年內復發【6】。PSD影響日常生活活動，降低腦卒中幸存者的認知恢復，使認知障礙患者的神經功能更差【7】。一項2016年中國調查研究發現，抑郁癥與腦卒中后5年的殘疾率有關，而在急性期和卒中后期，PSD患者的自殺意念發生率分別為6.60%和11.30%【8】。調查顯示腦卒中后3～12個月，重度抑郁癥的發生率從9%增加到16%【9】。luliu等【10】的研究表明在血管事件發生后的5年內，腦卒中后抑郁的患病率可達到50%，其中發生嚴重抑郁發作的頻率與輕微抑郁發作的頻率大致相同。

PCSI與PSD在臨床的發病率各具特點，但由于兩者常常在腦卒中后相伴出現，故而在發病率上也具有一定相關性。Luisa等【11】研究發現腦卒中后3個月內PSD的患病率為22%～31%，其中35.20%～87%的患者存在認知障礙，主要體現在在執行功能、記憶、語言和處理速度上。范青雨等【12】研究發現，隨著美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評分的升高，腦卒中后抑郁發生率也逐漸升高，說明隨腦卒中后認知功能障礙嚴重程度的加重，腦卒中后抑郁發生率逐漸升高。

2.2PSD發病機制與PSCI的相關性：

2.2.1單胺能假說：有相當多的證據表明海馬神經起始、軸突的分支、樹突和突觸起始與長期的壓力、情感障礙和抗抑郁活動有關。其中，缺血性病變會導致由腦干上升到左腦皮質的含胺軸突傳導中斷，引起5-羥色胺、去甲腎上腺素的合成減少，從而使人的情緒與認知發生改變，導致PSD發生【13】，5-羥色胺的水平改變還會影響腦卒中后患者的情緒，導致患者自信心下降，進而影響患者的認知及記憶【14】。

2.2.2神經炎癥作用：腦卒中后小膠質細胞和星形膠質細胞的激活和促炎細胞因子（IL-1，IL-6，IL-18和TNF-A）的上調，會促進神經的炎癥反應，刺激下丘腦一垂體一腎上腺軸釋放糖皮質激素使促腎上腺皮質激素和皮質醇水平升高，下丘腦一垂體一腎上腺素皮質軸的失調也導致了抑郁風險的增加。另外，5-羥色胺在左側額葉的邊緣葉區域和顳葉皮質等腦內重要部位的含量明顯降低【2】，最終導致抑郁，而這些改變與腦卒中后患者的情感情緒和神經功能惡化以及死亡率升高有關。

2.2.3神經解剖部位：在腦解剖中，右側半球或額葉腦梗死可能是PSD及認知障礙發生的基礎結構【3】。PSD可能與額葉/顳葉一基底神經一腹側腦干傳導通路的損傷以及相應的化學神經傳遞受損有關【2】。腦卒中病變部位和白質高信號已被廣泛地作為PSD的危險因素進行研究。多項研究表明，持續一段時間（至少2周）的感情處在明顯的低落狀態以及對幾乎所有事物失去興趣和快感的情感抑郁與左額葉損傷有關，還發現PSD的發生頻率及嚴重程度和病灶、額極的接近程度之間存在關聯，即病變越接近額極，抑郁癥就越嚴重【15，16】。而已知的丘腦與認知功能是相關的，丘腦不同部位的破壞可能與認知功能損害的程度及類型有關，研究顯示長期記憶功能損害與乳頭丘腦束破壞有關，而工作記憶功能損害則與丘腦背內側、中線部位及髓板內核損傷有關，故而，丘腦的血管病變可以導致感覺、動機、語言、執行能力及長期記憶的損傷【3】。此外，有研究證實執行功能和視空間障礙均與額葉皮層下環路受累有關【2】。

2.2.4線粒體假說：腦卒中后大腦缺血及缺血再灌注損傷，刺激氧化應激，促使大腦的高能量需求增加、大量線粒體功能障礙，研究證實增加腦三磷酸腺苷（ATP）利用率的藥物可能具有抗抑郁作用，該研究在抑郁癥的動物模型中還觀察到了線粒體功能障礙【2】，故而PSD的發生也與線粒體功能減低有關。而腦卒中后腦組織灌注量減少、神經細胞興奮性降低導致腦代謝率下降會引起思維過程緩慢，認知功能下降。

2.3危險因素相關：PSD發展的危險因素包括腦卒中事件、女性、抑郁癥或精神疾病的個人史、其他重要合并癥（例如糖尿病，低維生素D）的存在、認知障礙、低社會經濟地位、與配偶離異或配偶已故、無法恢復工作、應激反應增加、吸煙、P2X4R缺失和神經功能缺損的嚴重程度等【17】。Mohd等【18】采用漢密爾頓抑郁量表及艾登布魯克的認知測試評估腦卒中后抑郁癥與認知功能障礙的關系，發現兩者呈正相關，主要是記憶力、組織能力、解決問題能力及推理能力等領域受損，最后經多因素分析發現抑郁是PSCI的唯一重要預測因子。另外，NIHSS評分量表可以預測腦卒中患者的長期預后和認知行為演變，而有實驗證實較高.的NIHSS評分與嚴重抑郁癥有關，其中NIHSS評分超過11的患者發生嚴重抑郁的概率比NIHSS評分低于11的患者高9.40倍【10】。持續抑郁不僅會加劇疾病惡化，還會導致社會功能缺陷，并增加自殺風險，而這種情況會對認知功能恢復和存活產生不利影響，研究證實抑郁群體發生認知功能障礙的風險是非抑郁患者的2.16倍【19】，由此可見，PSCI的存在會加重PSD，反之亦然。

2.4PSD的治療與PSCI的相關性：

2.4.1藥物治療：抗抑郁藥是PSD的首選治療方法，關于抗抑郁藥的療效，對788例PSD患者進行的多中心隨機對照試驗（RCT）表明帕羅西汀治療8周的有效性為93.10%，少數臨床研究在西酞普蘭、依他普侖、舍曲林、氟伏沙明和米氮平方面取得了成功【2】。此外，中藥也被用于PSD治療。在臨床研究中，中藥單獨用于輕度抑郁或與抗抑郁藥合用治療中度和重度抑郁癥，結果顯示，烏靈膠囊和疏肝解郁膠囊對PSD患者有效【2】。另有研究證實，抗抑郁藥物能有效提高腦卒中患者的執行功能，其對PSCI的改善作用可能與促進血管及神經發生、調節膽堿能傳遞、調節海馬可塑性等有關【15】。而PSCI的治療藥物尼莫地平可以特異性地作用于海馬、皮質等腦部結構【13】，從而改善PSCI患者的認知功能。但是目前沒有實驗證實治療癡呆的藥物如膽堿酯酶抑制劑、NMDA受體拮

抗劑等可以用于PSCI的治療。

2.4.2物理療法：重復經顱磁刺激可能是難治性PSD患者的一種有效、安全的治療方法【1】，也可以用于改善認知功能障礙。該療法可能通過誘導皮質可塑性，從而改善患者的認知功能及抑郁癥狀。

2.4.3支持性心理治療和認知行為療法：研究證實這兩種療法在PSD治療中是有效的【1】。社會支持干預對于使患者回歸社會并重建患者與他人的關系非常有幫助，心理治療優選作為治療輕度和中度抑郁癥的輔助工具。認知訓練也有助于認知功能障礙的恢復。

2.4.4其他療法：多項研究證實音樂療法、針灸療法、太極拳和高壓氧治療等治療方法，或許能通過刺激患者局部組織以激活相應的腦功能區，從而延緩認知功能下降，改善身心健康【2，21，22】。

3小結

綜上所述，PSCI與抑郁兩者關系復雜，但在發病率、發病機制危險因素及治療等多方面都具有相關性，但機制尚不明確。兩者相互影響，互為因果。然而，由于抑郁癥的診斷常常是基于患者的自我報告清單，若患者的言語和認知缺陷，可能會產生不可靠的結果。并且認知障礙的診斷主要基于簡易智力狀態檢查量表，而不是基于徹底的神經心理學評估。因此，顯然需要針對PSD和認知能力變化采取多維方法進行確定。強調早期對腦卒中患者進行精神病學評估的重要性，這不僅體現在腦卒中的急性期，在后期康復過程中也是如此。在腦卒中患病率致殘率伴隨著社會老齡化而日益增加的當代，早期發現腦卒中患者的認知功能障礙、抑郁并給予積極的干預以及康復照護，是目前臨床對于該種疾病診治的改善方向。

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（收稿日期：2019-2-22）