可溶性髓系細(xì)胞表達(dá)觸發(fā)受體-1和腎上腺髓質(zhì)素前體在膿毒癥患者中的診斷意義

符家傳 殷宗寶

中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院急診科（?？?70208）

膿毒癥是感染所致的全身炎癥反應(yīng)綜合征，病情進(jìn)展快，診斷不及時或治療不及時，患者容易進(jìn)展成膿毒性休克，其治療費(fèi)高而且病死率也高。隨著現(xiàn)代生物技術(shù)的發(fā)展，降鈣素原（procalcitonin，PCT）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、C-反應(yīng)蛋白等生物學(xué)指標(biāo)廣泛的應(yīng)用于臨床。在膿毒癥診斷、病情評估、指導(dǎo)抗菌藥物使用、預(yù)后評估等方面起到越來越多的關(guān)注。雖然PCT已經(jīng)被推薦用于臨床全身重癥細(xì)菌感染的診斷，但僅用PCT來鑒別感染與否并不可靠。若以PCT為0.5 μg/L為診斷標(biāo)準(zhǔn)，敏感度在46%左右，特異度為77%［1］。IL-6雖然在細(xì)菌感染2 h達(dá)到高峰，其升高水平與感染的嚴(yán)重程度一致，但是在非感染情況下也升高，如自身免疫系統(tǒng)疾病、創(chuàng)傷、手術(shù)等。而且各個實驗室檢測的IL-6正常參考值差異性大，不能得出一個合理的參考值［2］，因此需要新的生物標(biāo)記物如可溶性髓系細(xì)胞表達(dá)觸發(fā)受體-1（soluble Triggering Receptor Expresses on Myeloid Cell-1，sTREM-1）、腎上腺髓質(zhì)前體（proadrenomedullin，pro-ADM）來提高膿毒癥的診斷和評估。

1 資料與方法

1.1 病例來源和診斷標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)選擇2016年5月-2017年5月我院急診科首次收治的膿毒癥患者100例和100例嚴(yán)重膿毒癥患者。其診斷標(biāo)準(zhǔn)為2016年中華醫(yī)學(xué)會發(fā)表的《2016年膿毒癥指南》。

1.2 數(shù)據(jù)收集所有患者在確診膿毒癥后在沒有使用任何藥物前第一時間采靜脈血4 mL，離心后分離血清置于-40℃冰箱保存待檢。樣本采用一步免疫測定夾心法和最終熒光檢測法進(jìn)行檢測（使用生物梅里埃公司生產(chǎn)的Mini-VIDAS分析儀），所有步驟由儀器完成。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法所有數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，sTREM-1，pro-ADM和PCT檢測值以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計量資料采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的基本情況本研究符合膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的100例患者和嚴(yán)重膿毒癥100例患者，以肺部感染和膽道感染為感染灶較常見。其一般臨床資料見表1。

2.2 APACHEⅡ評分、血清sTREM?1，pro?ADM和PCT值比較各100例膿毒癥和嚴(yán)重膿毒癥患者APACHEⅡ評分分別為（14.0±0.4）、（23.0±1.2），兩者之間有差異。100例膿毒癥患者血清sTREM-1、pro-ADM和PCT水平分別是（561.4±11.3）ng/L、（5.9±0.5）μg/L和（3.4±0.4）μg/L。100例嚴(yán)重膿毒癥患者血清sTREM-1、pro-ADM和PCT水平分別是（750.4 ± 8.4）ng/L、（6.7 ± 0.7）μg/L和（4.1 ± 0.2）μg/L。見表2。

表1 各100例膿毒癥和嚴(yán)重膿毒癥患者的臨床資料Tab.1 The clinical datas of patients with all the 100 cases of sepsis and severe sepsis例

表2 各100例膿毒癥和嚴(yán)重膿毒癥患者APACHEⅡ評分、血清sTREM-1，pro-ADM和PCT值Tab.2 APACHEⅡscore，serum sTREM-1，pro-ADM and PCT of all the 100 cases of patients with sepsis and severe sepsis x±s

表2 各100例膿毒癥和嚴(yán)重膿毒癥患者APACHEⅡ評分、血清sTREM-1，pro-ADM和PCT值Tab.2 APACHEⅡscore，serum sTREM-1，pro-ADM and PCT of all the 100 cases of patients with sepsis and severe sepsis x±s

膿毒癥嚴(yán)重膿毒癥t值P值A(chǔ)PACHEⅡ14.0±0.4 23.0±1.2 4.57 0.017 sTREM-1（ng/L）561.4±11.3 750.4±8.4 6.12 0.011 pro-ADM（μg/L）5.9±0.5 6.7±0.7 1.55 0.21 PCT（μg/L）3.4±0.4 4.1±0.2 1.56 0.21

2.3 sTREM?1、pro?ADM和PCT在各100例膿毒癥和嚴(yán)重膿毒癥患者的診斷率分別以sTREM-1＞750 ng/L、pro-ADM＞3.9 μg/L、PCT＞0.5 μg/L為膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］，sTREM-1、pro-ADM 和PCT在診斷100例膿毒癥患者的敏感度分別為83.4%、81.2%、71.2%，特異度分別為86.2%、86.5%、70.5%，曲線下面積分別為0.56、0.61、0.52，敏感度、特異度、曲線下面積兩兩相比差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治愈率分別為85.3%、75.1%、63.3%，在治愈率方面sTREM-1與PCT相比有差異，但是pro-ADM和PCT相比差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

以sTREM-1＞860 ng/L、pro-ADM＞4.6 μg/L和PCT＞2.0 μg/L 為嚴(yán)重膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3-5］，而sTREM-1、pro-ADM、PCT在100例嚴(yán)重膿毒癥患者的敏感度分別為86.3%、84.7%、70.4%，特異度分別為90.2%、78.5%、68.1%，曲線下面積分別為0.71、0.63、0.57，特異度兩兩相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治愈率分別為88.9%、77.4%、60.2%，在治愈率方面sTREM-1和pro-ADM與PCT相比都有差異。見表4。

表3 100例膿毒癥患者sTREM-1、pro-ADM和PCT診斷率的比較Tab.3 The diagnostic rate comparison of sTREM-1、pro-ADM and PCT of 100 cases of patients with sepsis

表4 100例嚴(yán)重膿毒癥患者sTREM-1，pro-ADM和PCT曲線分析結(jié)果Tab.4 The curve analysis results of pro-ADM，sTREM-1 and PCT in the 100 cases of patients with severe sepsis

3 討論

PCT在細(xì)菌感染引起的全身炎癥反應(yīng)早期可以升高，感染后24 h達(dá)到高峰，其水平與感染程度成正比。是早期診斷和評價病情的標(biāo)志物之一。在一些感染性疾病如自身免疫性疾病、腫瘤發(fā)熱、移植物抗宿主排斥反應(yīng)、缺血性腸病、肺水腫、嚴(yán)重創(chuàng)傷、熱休克、甲狀腺髓樣癌等疾病和一些藥物的應(yīng)用如多巴胺、去甲腎上腺素、亞胺培南、萬古霉素等PCT也會增高，也有研究表明PCT診斷膿毒癥敏感度和特異度跨度較大，并不能有效區(qū)分是細(xì)菌感染還是非細(xì)菌感染所引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征［3-4］。在早期患者血液PCT低值對診斷是否存在感染還不能有很好的指導(dǎo)意義，對輕中度膿毒癥的診斷地位再次受到挑戰(zhàn)。因此PCT作為感染性病因的診斷指標(biāo)，也要聯(lián)合其他的生物標(biāo)志物一起進(jìn)行動態(tài)評估。正如本文的膿毒癥和嚴(yán)重膿毒癥兩組PCT相比，沒有差異。

髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-1（TREM-1）是專一表達(dá)于中性粒細(xì)胞、CD14單核-巨噬細(xì)胞表面的跨膜糖蛋白。當(dāng)TREM-1與其配體結(jié)合后，激活酪氨酸激受體，傳遞活化信號，使活化T細(xì)胞核因子、核轉(zhuǎn)錄因子-κB及核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域1、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域2等轉(zhuǎn)錄因子活化，最終導(dǎo)致細(xì)胞分泌促炎因子并表達(dá)于細(xì)胞表面分子，引起炎癥反應(yīng)增強(qiáng)、放大，導(dǎo)致過度的炎癥反應(yīng)。sTREM-1是其可溶性形式存在血液或體液中，其增高可見膿毒癥、細(xì)菌感染性疾病等患者，而在非細(xì)菌性疾病幾乎檢測不到sTREM-1表達(dá)。本實驗研究表明sTREM-1和APACHEⅡ一樣，在100例膿毒癥和嚴(yán)重膿毒癥患者的血清水平相比具有統(tǒng)計學(xué)意義，說明sTREM-1在診斷、預(yù)后判斷、治療上有重要價值。研究［6-7］表明，血漿sTREM-1水平診斷細(xì)菌感染的敏感度為96%，特異度為89%，薈萃分析表明sTREM-1診斷細(xì)菌感染總體的敏感度為82%，特異度為86%。以sTREM-1＞750 ng/L為標(biāo)準(zhǔn)診斷為膿毒癥，本實驗其敏感度、特異度、曲線下面積分別為83.4%、86.2%、0.56，基本相似，但是sTREM-1的治愈率為85.3%，與PCT的治愈率63.3%相比有統(tǒng)計學(xué)意義。在診斷嚴(yán)重膿毒癥中，sTREM-1的敏感度、特異度、曲線下面積、治愈率分別為86.3%、90.2%、0.71、88.9%，與PCT相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明在膿毒癥的診斷和評估上sTREM-1優(yōu)于PCT。DIMOPOULOU等［8］發(fā)現(xiàn)感染性休克患者血清sTREM-1水平高于無休克的膿毒癥患者。sTREM-1水平升高的感染者病死率是未增高者的2.54倍［9］。表明sTREM-1水平與疾病的嚴(yán)重程度和病死率呈正相關(guān)，有較好的預(yù)后性。

腎上腺素（ADM）是舒血管活性多肽，主要來源于血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞。ADM是一個較大的前體肽，不穩(wěn)定容易迅速被代謝，它被剪切成多個具有不同生物活性的片段，稱之為ADM前體中段（pro-ADM），在血液中較穩(wěn)定。在膿毒癥患者在疾病發(fā)展過程中，pro-ADM水平逐漸升高［10］。在100例的膿毒癥和嚴(yán)重膿毒癥患者的血清中pro-ADM水平增高，但是兩者之間沒有統(tǒng)計學(xué)意義，而sTREM-1相反。在100例嚴(yán)重膿毒癥患者血清sTREM-1和pro-ADM的特異度分別為90.2%、78.5%，相比有統(tǒng)計學(xué)意義，說明pro-ADM在判斷膿毒癥嚴(yán)重程度上不如sTREM-1有價值。雷艷梅等［11］研究表明，pro-ADM在嚴(yán)重膿毒癥的診斷上與PCT相比沒有優(yōu)勢。本文研究表明pro-ADM在膿毒癥和嚴(yán)重膿毒癥的治愈率判斷上與PCT相比也沒有統(tǒng)計學(xué)意義。

總結(jié)以上討論，本實驗表明sTREM-1和pro-ADM在膿毒癥的診斷上都是很有價值的生物學(xué)指標(biāo)之一，但在膿毒癥的病情、預(yù)后評估、生存率判斷上sTREM-1較pro-ADM和PCT有優(yōu)勢。