鼠神經生長因子對外傷性視神經病變患者視力影響及預后相關因素分析

劉愛琴

新鄉醫學院第三附屬醫院眼科（河南新鄉453003）

外傷性視神經病變（traumatic optic neuropathy，TON）是顱腦損傷中常見的并發癥之一，90%的TON損傷部位在視神經的管內段［1］。近年來TON有上升趨勢［2］，該病多見于男性青壯年，發病機制復雜，缺乏統一的治療規范［3］，目前視神經管減壓手術與糖皮質激素藥物應用二者療效無明顯差別且均不理想［4］。視神經一旦損傷其視網膜神經節細胞（retinal ganglion cell，RGC）的軸突不能自發的再生導致永久性視力損害［5］，因此促進RGC的再生是TON恢復的關鍵。鼠神經生長因子（mouse nerve growth factor，NGF）是一種神經保護劑，能促進神經系統損傷后的再生修復［6-7］，為了探索更好的TON治療方法，2013年12月至2017年5月我院應用NGF聯合常規的藥物治療TON，現報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料采納我院2013年12月至2017年5月確診的TON患者70例（70眼），隨機分為觀察組和對照組，觀察組42例（42眼），男30例（30眼），女12例（12眼）。年齡8～55（25.16±14.78）歲。右27眼，左15眼。對照組28例（28眼），男19例（19眼），女9例（9眼）。年齡9～56（24.86±15.48）歲。右20眼，左8眼。就診時間：傷后2 d內就診者35例，其中觀察組22例，對照組13例；傷后2 d后就診者35眼，其中觀察組20例，對照組15例。就診視力：≤0.1者，38例，其中觀察組22例，對照組16例；＞0.1者32例，其中觀察組20例，對照組12例。致傷原因：車禍40例，鈍器傷18例，高空墜落10例及爆炸傷2例。兩組患者治療前的年齡（P＞0.05）、病程（χ2=0.15，P＞0.05）和性別（χ2=0.10，P＞0.05）具有可比性。診斷標準：（1）頭部外傷史；（2）視力下降或視野缺損；（3）傷眼瞳孔散大，相對性傳入性瞳孔障礙（RAPD）陽性；（4）早期視盤正常，晚期視盤萎縮；（5）視覺誘發電位（flash visua evoked potential，FVEP）檢查P100波幅消失或潛伏期延長。納入標準：（1）符合診斷標準；（2）CT掃描無視神經管骨折；（3）無其他影響視力的眼病。

1.2 治療方法所有TON患者入院后常規進行心電圖、胸片、血常規、肝腎功能等檢查，眼部常規裂隙燈顯微鏡、眼底、光學相干斷層掃描和電生理等檢查。所有患者均知情同意，簽署知情同意書。兩組患者均應用甲強龍1 g加入9 g/L生理鹽水250 mL靜脈滴注，每天1次，共3 d，后改潑尼松龍片晨8時頓服，50 mg 3 d，25 mg 3 d，15 mg 3 d，10 mg 3 d，5 mg 3 d后停藥，高滲劑，葛根素、川穹嗪等擴張血管或改善微循環藥物，輔以能量合劑，觀察組同時予以鼠神經生長因子30 μg，溶于注射用水2 mL，肌注，1次/d，4周為1療程。治療前后檢查最佳矯正視力并記錄。治療過程中2例患者出現注射部位局部疼痛，停藥后自行緩解，未見過敏等不良反應發生。

1.3 療效判定療效判定：有效為最終視力較治療前視力提高1行以上（將無光感、光感、手動、數指、0.02、0.05、0.1…相鄰級別之間視為1行）；無效為治療前后視力無變化或下降。

1.4 統計學方法采用SSPS 22.0軟件分析數據，計量資料以表示，2個樣本率之間比較采用χ2檢驗，合計數小于40或理論頻數＜1用fisher精確概率法，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療后的療效觀察組的有效率71.43%；對照組的有效率42.86%。觀察組的有效率明顯高于對照組，兩組有效率比較差異有統計學意義（P＜0.05，表1）。

表1 兩組患者治療后有效率比較Tab.1 Comparison of efficacy between the two groups after treatment 例

2.2 兩組治療后不同就診時間的TON患者療效

2.2.1 觀察組治療后不同就診時間的TON患者療效比較傷后2 d內就診的有效率（86.36%）明顯高于傷后2 d后就診的有效率（55.00%），差異有統計學意義（P＜0.05，表2）。

表2 觀察組不同就診時間的TON患者療效比較Tab.2 Comparison of efficacy between TON patients with different treatment time in the treatment group 例

2.2.2 對照組治療后不同就診時間的TON患者療效比較傷后2 d內就診的有效率（69.23%）高于傷后2 d后就診的有效率（23.08%），差異有統計學意義（P＜0.05，表3）。

表3 對照組不同就診時間的TON患者療效比較Tab.3 Comparison of the efficacy of TON patients in different control time in the control group 例

2.3 兩組治療后傷后不同視力的TON患者療效

2.3.1 觀察組治療后傷后視力不同的TON患者的療效比較傷后視力＞0.1的有效率（90.00%）明顯高于傷后視力≤0.1的有效率（54.55%），差異有統計學意義（P＜0.05，表4）。

表4 觀察組傷后視力不同的TON患者療效比較Tab.4 Comparison of the efficacy of TON patients with different visual acuity after treatment in the treatment group 例

2.3.2 對照組治療后傷后視力不同的TON患者的療效比較就診時視力＞0.1的有效率（66.67%）高于就診時視力≤0.1的有效率（25%），差異有統計學意義（P＜0.05，表5）。

表5 對照組傷后視力不同的TON患者療效比較Tab.5 Comparison of the efficacy of TON patients with different visual acuity after injury in the control group 例

3 討論

TON是單眼致盲的常見原因之一，嚴重影響患者的生存質量。分直接損傷和間接損傷，前者少見［8］，后者多見，多因車禍、鈍器打擊傷或高空墜落致眉弓或前額部外傷所致。其發病機制［9-10］包括兩個方面：一方面外力通過骨骼變形及傳導于視神經，使其受到牽拉及剪切。另一方面，作用于面部骨骼的力量瞬間減速引起蝶骨彈性變形，直接把力量傳向視神經管。由于管內段視神經同骨膜緊密相連，所以可以直接損傷視神經軸突或（和）造成視神經滋養血管的損害。視神經損傷后局部缺血缺氧，神經營養因子的缺乏，Ca2+內流、興奮性氨基酸的大量釋放、自由基的產生［11］，誘導調控RGC的凋亡相關基因，RGC不同程度的凋亡，致RGC的數量大量減少，RGC存活個數決定患者殘留視力［12］。視力受損可即刻發生或延遲發生。目前對于TON的治療臨床上主要是應用糖皮質激素，高滲劑，擴張血管或改善微循環藥物，輔以能量合劑，神經營養劑等常規治療。常規治療藥物可以減輕眶內組織炎癥反應，緩解視神經腫脹和視神經纖維的擁擠狀態，增加眼內血流灌注壓，擴張血管或改善微循環，能使部分患者改善部分視力［10］。但這些都是來減弱外部機械性因素損傷的作用。糖皮質激素能興奮交感神經，使小血管痙攣或閉塞，加重局部缺血。所以TON治療中在保護殘留視功能的同時進一步修復損傷的視神經是眼科醫生一直關注的重點［13］。

NGF是一種從小鼠頜下腺中提取的分子量為26.5 kD的生物活性蛋白，主要成分是神經生長因子，對維持神經元的存活、生長、分化及神經損傷后的修復與再生有重要作用［4］。國外有報道在視神經減壓術中局部應用地塞米松和NGF療效提高［14］。本研究對兩組TON患者進行常規藥物治療的基礎上，觀察組增加NGF應用，治療后兩組患者的視力均有所提高，但觀察組提高更明顯，差異有統計學意義（P＜0.05）。說明給予TON常規藥物治療的確能使部分患者恢復部分視力，但NGF對視神經損傷后RGC的修復和再生有更重要作用，二者聯合能使大部分患者恢復更好的視力。甲強龍［3］減輕炎癥反應和視神經腫脹，上調抗凋亡基因bcl-2的表達和下調促凋亡基因bax的表達，減少RGC的凋亡。NGF［15］通過調節鈣離子濃度，保持細胞內鈣離子濃度的穩定，降低興奮性氨基酸、自由基對視神經的損傷，通過跨膜信息傳遞對細胞進行營養，減弱巨噬細胞的凝聚反應、氧化應激等，防止視神經受到進一步損害，改善部分視力［3］。本研究將甲強龍沖擊和NGF同時應用，既能減輕炎癥導致的后果，提高RGC生存活性，還促進RGC再生及加快髓鞘的修復，有助于視神經功能的恢復。治療過程中未出現過敏等不良反應。

TON的臨床療效與多種因素有關，如受傷后殘留視力、就診治療時間、性別和年齡、外力的作用方向、是否合并昏迷等都有關系［16］。本研究兩組患者傷后2 d內就診治療的有效率均高于傷后2 d后就診治療的有效率，但觀察組更突出，差異有統計學意義（P＜0.05）。提示傷后就診時間越早，藥物應用及時恰當視力恢復的可能性就越大，如果能在傷后2 d內就診最好，盡早治療可以最大限度的保留患者的RGC，保護殘留視力。本研究結果與LAI等［16］報道一致。因此，早就診、早診斷、早治療對改善預后非常重要。TON視力恢復的關鍵在于RGC損傷程度，傷后有光感或光感以上視力，說明RGC有一定的存活，經過治療視力恢復的能力較強，傷后無光感說明RGC存活甚少或全部死亡，盡管積極治療但視力恢復的能力有限，甚至不能恢復。本研究兩組患者就診時視力＞0.1的有效率均好于就診時視力≤0.1的有效率，但觀察組更明顯，差異有統計學意義（P＜0.05）。說明傷后殘留視力越好視力改善概率也越高；傷后殘留視力越差，即便經過積極有效的治療，視力恢復的概率和程度也越小，與SEFI等［17］、LAI等［18］的結果一致。

NGF能使TON患者視力恢復的更好，顯著提高療效，TON的療效與就診時間、傷后視力等密切有關。本研究屬于回顧性研究，且樣本量較小，觀察隨訪時間較短，存在一定的局限性，今后有待對NGF應用療程等展開大樣本前瞻性對照研究。