利拉魯肽聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療NPDR的臨床療效

劉 巖，蘇 杰，張 瀟

糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）是糖尿病常見的眼部并發(fā)癥，在疾病早期，尤其是輕中度非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變（NPDR）缺乏明顯癥狀，使得病情常被忽視致使疾病不斷發(fā)展。目前在輕中度NPDR治療上，仍缺乏理想方案，初期多是積極進(jìn)行血糖控制，而后期采取視網(wǎng)膜光凝治療也僅可延緩疾病惡化，無(wú)法真正意義上有效逆轉(zhuǎn)視力損傷。胰高血糖素樣肽類似物（GLP-1）對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥的防治療效及安全性已得到證實(shí)[1]，但關(guān)于其對(duì)DR的治療作用至今無(wú)確切結(jié)論。利拉魯肽作為常用的GLP-1類似物，已成為糖尿病常用治療藥物之一。有研究顯示[2]，利拉魯肽對(duì)DR防治有積極作用。羥苯磺酸鈣也是臨床治療DR的常用藥物，與其他藥物聯(lián)合治療常可取得可喜療效，但關(guān)于羥苯磺酸鈣聯(lián)合GLP-1類似物對(duì)DR的防治作用卻報(bào)道尚少。故本研究探討了利拉魯肽聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療NPDR的臨床效果，以供臨床治療方案的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例資料 選擇醫(yī)院2015年12月～2017年12月診治的NPDR患者120例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）已確診為2型糖尿病，且經(jīng)系統(tǒng)眼科檢查，根據(jù)國(guó)際糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為Ⅰ～Ⅱ期輕度NPDR[4]；（2）雙眼病變；（3）患者對(duì)本研究知情同意，并獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；（4）血糖控制良好。排除準(zhǔn)則：（1）既往有內(nèi)眼手術(shù)史；（2）合并白內(nèi)障、青光眼等其他眼科疾病；（3）已采取其他辦法醫(yī)治；（4）嚴(yán)重肝腎功能不齊全；（5）依從性差。根據(jù)患者住院順序編號(hào)，采用奇偶數(shù)法分為觀察組（n=60）與對(duì)照組（n=60），兩組一般資料比較無(wú)顯著差異（P＞0.05，表 1）。

1.2 治療方法 入組后，患者均繼續(xù)進(jìn)行血糖控制，并根據(jù)患者情況予以降壓、調(diào)脂治療，加強(qiáng)飲食運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)。對(duì)照組口服羥苯磺酸鈣（上海朝暉藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20030088）治療，0.5 g/次，3 次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，增加利拉魯肽（諾和諾德制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20110026）皮下注射治療，初始劑量為0.6 mg/d；連用7 d后，若無(wú)明顯胃腸道反應(yīng)（惡心、腹痛等），則增加劑量至1.2 mg/d。兩組療程均為6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 分別于治療前后，行眼底熒光血管造影、視網(wǎng)膜電圖和視網(wǎng)膜黃斑厚度（OCT）檢查。眼底檢查：散瞳后，行熒光血管造影，利用眼底照相系統(tǒng)（日本TOPCON）觀察眼底情況，根據(jù)國(guó)際糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床分期[3]。OCT檢查：應(yīng)用OCT儀（德國(guó)海德堡Spectralis）掃描獲取清晰圖像后，由系統(tǒng)自帶軟件分析，取黃斑區(qū)直徑≤1 mm中心區(qū)的平均厚度為黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度。

分別于治療前后，采集患者空腹肘靜脈血，檢測(cè)糖化血紅蛋白水平，檢測(cè)血清C肽、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）水平，其中C肽檢測(cè)采用ELISA法，IGF-1、VEGF檢測(cè)采用雙抗體夾心法進(jìn)行，嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行；hs-CRP檢測(cè)采用特定蛋白分析儀進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用成組t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)和百分率表示，采用秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后糖化血紅蛋白比較 治療后，觀察組糖化血紅蛋白水平為（7.32±1.38）%，對(duì)照組為（7.54±1.59）%，兩組比較無(wú)顯著差異（P＞ 0.05）。

2.2 兩組治療前后NPDR臨床分期比較 治療后，對(duì)照組臨床分期呈加重趨勢(shì)（Z=10.001，P＜0.05），而觀察組治療前后臨床分期無(wú)明顯改變（Z=1.590，P＞0.05）。 見表 2。

表2 兩組治療前后臨床分期變化（n=60）

2.3 兩組治療前后黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度變化 治療后，對(duì)照組黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度無(wú)顯著改變（P＞0.05），而觀察組明顯變薄（P＜0.05），且明顯小于對(duì)照組（P＜ 0.05）。 見表 3。

表3 兩組治療前后黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度變化（n=60）

2.4 兩組治療前后的血清hs-CRP、C肽、IGF-1和VEGF水平變化 與治療前比較，治療后兩組血清C肽水平明顯增高，VEGF、IGF-1水平均顯著下降（P＜0.05），且觀察組的變化幅度大于對(duì)照組（P＜0.05）。見表4。

3 討論

DR基本病理改變?yōu)槲⒀芗?xì)胞受損，引起微血管擴(kuò)張、微血管瘤、微動(dòng)脈滲漏、視網(wǎng)膜缺血缺氧、纖維血管增生等一系列改變，最終導(dǎo)致視網(wǎng)膜整體功能損傷[4]。研究表明，羥苯磺酸鈣具有保護(hù)血管的作用[5]，其可改變微血管管壁生理功能，降低血管活性物質(zhì)，不僅可延緩血管通透性增高，還可促進(jìn)基底物膠原合成，維持視網(wǎng)膜屏障功能穩(wěn)定性，抑制血小板凝聚，增強(qiáng)紅細(xì)胞柔韌性，抑制血栓形成，保障視網(wǎng)膜血液循環(huán)，調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜嘌呤腺苷三磷酸水平，減輕氧化應(yīng)激，并可抑制VEGF合成，下調(diào)人體醛糖還原酶活性，減少視網(wǎng)膜白細(xì)胞和血管內(nèi)皮的黏附，從而發(fā)揮保護(hù)血管的作用。

表4 兩組治療前后血清C肽、IGF-1和VEGF水平變化（n=60）

GLP-1類似物可調(diào)控胰島素表達(dá)，且不會(huì)引起低血糖，在產(chǎn)生生物效應(yīng)后，易被降解，不會(huì)持續(xù)存留體內(nèi)。與二甲雙胍相比，GLP-1類似物可提高降糖效果，使外周血甘油三酯、低密度脂蛋白等水平降低，并可有效控制血壓[6]。研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1類似物不僅能夠調(diào)控視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細(xì)胞活化，扼制炎癥反應(yīng)，進(jìn)而保護(hù)視網(wǎng)膜屏障，還可降低視網(wǎng)膜VEGF等表達(dá)，使血管通透性下降，從而減少滲漏[7]。此外，GLP-1類似物促進(jìn)胰島素原合成、分泌，使得血清中由胰島素原分裂所產(chǎn)生的C肽含量增加；而C肽對(duì)Na+/K+-ATP酶活性有增強(qiáng)作用，進(jìn)而調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜微血管血流量，從而改善視網(wǎng)膜血供。C肽還對(duì)核因子活性有調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而減輕炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激，減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，抑制血管形成，改善由血管堵塞而致的視網(wǎng)膜缺血缺氧癥狀。

本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組治療后臨床分期明顯加重，而觀察組治療后臨床分期無(wú)明顯改變，且治療后觀察組黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度小于對(duì)照組，表示利拉魯肽聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療，能夠有效延緩NPDR病情發(fā)展，與相關(guān)報(bào)道一致[8]。研究認(rèn)為，胞外谷氨酸堆積是引起DR患者眼底神經(jīng)功能病變的重要機(jī)制，而GLP-1類似物能夠有效抑制胞外谷氨酸堆積，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[9]。IGF-1是一種多功能細(xì)胞增殖調(diào)控因子，具有類似生長(zhǎng)激素的作用。研究顯示，IGF-1在DR患者血清中顯著增高，提示IGF-1可能參與了DR發(fā)生、發(fā)展[10]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后兩組血清C肽水平明顯增高，VEGF、IGF-1水平均顯著下降（P<0.05），且觀察組的變化幅度大于對(duì)照組（P<0.05），表明聯(lián)合利拉魯肽治療，可有效減輕炎性損害，抑制血管增生，這可能是其發(fā)揮治療作用的機(jī)制。

總之，利拉魯肽聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療NPDR能有效延緩患者病情惡化，對(duì)改善預(yù)后有積極意義，減輕炎性損害，抑制血管增生可能是其作用的機(jī)制。