生物活性肽在醫藥領域的研究進展

張志慧 蘇秀蘭

[摘要] 生物活性肽是21世紀研究的熱點。近年來，生物活性肽在醫藥領域的研究越來越深入，從陸地生物活性肽到海洋生物活性肽在生物醫藥方面都發揮著重要的作用。隨著生物活性肽生理功能被不斷發現、認知，這些功能在醫藥領域得到廣泛應用，已成為生物醫藥領域具有發展前景的研究課題。人體中的大多活性物質都是以肽的形式存在。生物活性肽被譽為人類健康的新寵兒。其能夠讓人體處于一種平衡狀態，從而維持人體生命活動的穩定。

[關鍵詞] 生物活性肽；生理功能；研究進展；醫學應用

[中圖分類號] R151.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2019）04（a）-0037-04

Research progress of bioactive peptides in the field of medicine

ZHANG Zhihui SU Xiulan

Clinical Medical Research Center， Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University （Key Laboratory）， Inner Mongolia Autonomous Region， Hohhot 010050， China

[Abstract] Bioactive peptides are the focus of research in the 21st century. In recent years， the research of bioactive peptides in the field of medicine has been more and more in-depth. From terrestrial bioactive peptides to marine bioactive peptides， they play an important role in the field of biomedicine. With the discovery and recognition of the physiological functions of bioactive peptides， these functions have been widely used in the field of medicine， and have become a research topic with promising prospects in the field of biomedicine. Most active substances in human body exist in the form of peptides. Bioactive peptides are known as the new darling of human health. It can make the human body in a balanced state， thus maintaining the stability of human life activities.

[Key words] Bioactive peptide； Physiological function； Research progress； Medical application

生物活性肽（BAP）是指對生物活性有益或具有生理作用的肽類化合物。它們是一類相對分子質量小于6000 Da的肽，具有多種生物學功能。其分子結構復雜，是氨基酸與蛋白質間的分子聚合物，小至兩個氨基酸，多達幾十個氨基酸通過肽鍵連接。這些肽可以通過糖基化或者酰基進行磷酸化修飾。生物活性肽具有多種人體代謝和生理調節功能，易消化吸收，有促進免疫、激素調節、抗菌、抗病毒、降血壓、降血脂等功能。因此，其在藥物篩選、疫苗制備等醫學領域有著廣泛的應用[1]。目前，從生物體中提取的蛋白質和肽正受到越來越多的關注。生物活性肽在人體內的含量少，但其分布廣泛，為各種藥物提供了天然先導化合物。它為藥物研究的發展提供了巨大的自然寶庫。由于其固有的特性，往往需要通過化學修飾，才能開發有價值的藥物[2]。

1 生物活性肽的取材

1.1 海洋生物肽

海洋生物肽是由海洋生物產生的活性肽。海洋生物活性肽的種類多樣性及所含化合物的特異性為海洋生物資源的開發利用提供了許多機遇和挑戰。近年來，海洋衍生生物活性肽因其具有較高的生物醫學價值而得到了廣泛關注。到目前為止，已經發現了一系列海洋生物活性肽。包括藻類、魚類、軟體動物、甲殼類和其他海洋副產品。作為新蛋白質的豐富來源，海洋生物活性肽以綠色經濟為主，是理想的開發性的生物活性肽的起始材料。這類肽具有抗癌、抗增殖、抗菌、抗真菌、抗腫瘤、細胞毒性等特性[3]。近年來，海洋生物活性肽在藥物制備及藥物輸送系統的開發中起關鍵作用[4]。其在制藥行業作為有希望的主要候選藥物，其應用主要在生物醫學和藥物研究領域，一些生物活性肽在制藥工業已經規模化生產[5]。基于海洋生物活性物質肽具有更廣泛的生物活性譜，采用生物活性肽生產海洋衍生藥物已成為當今研究的熱點[6-7]。海洋生物活性肽在國際上是最具有潛力的生物活性肽。

1.2 陸地生物肽

陸地生物活性肽主要是從動植物中提取，按其原料來源可分為動物源性活性肽及植物源性活性肽。動物肽主要有有肝肽、脾肽、牛乳蛋白肽等。其中來自山羊脾臟的生物活性肽ACBPs是人類發現的新的抗癌劑。ACBPs在細胞體外實驗及異種移植腫瘤的動物模型中均顯示出較強的抑制胃癌、結直腸癌細胞的增殖及誘導凋亡作用。ACBPs誘導細胞凋亡的機制是通過PARP和p53的上調以及下調Mcl-1實現的[8]。更重要的是，ACBPs具有較好的增強化療藥物的敏感性的作用，亦正是當前研究的熱點之一[9]。乳蛋白是人類膳食蛋白質的重要來源之一，其在蛋白酶的作用下生成具有不同功能的肽，因其對人體生理功能潛在的調節作用而成為了廣泛研究和關注的熱點。牛乳肽具有血管緊張素轉換酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）抑制活性、免疫調節活性、抗氧化活性、抗菌活性和阿片活性等作用。隨著人們健康意識的日益增強以及強化食品、膳食補充劑和保健功能食品需求的增長，活性強、天然安全、資源豐富且易于進行大規模的工業化生產的乳源生物活性肽將具有強大的發展潛力。同時，高分辨率的分離技術與功能強大的生物質譜技術的迅猛發展，使乳源生物活性肽的研究水平發生了質的飛躍，而其具備的各種生物活性對尋找疾病的治療靶點及研究藥物的先導化合物等具有重要意義[10]。

2 生物活性肽的功能及應用

2.1 抗糖尿病肽

糖尿病是一種代謝紊亂疾病，且其發病呈現年輕化趨勢。持續性高血糖導致糖尿病晚期并發癥，并且在全球范圍內占據高比例的發病率和死亡率。許多治療方法可用于治療糖尿病，包括1型胰島素和2型口服片劑，但探索、選擇有效和安全的藥物仍然是當今預防與治療糖尿病的焦點。其中，肽是目前研究最廣泛的潛在治療劑之一。迄今為止，已經發現了許多天然合成肽[11]。據研究[12]報道，豇豆肽由3～20個氨基酸組成的，將大鼠骨骼肌細胞培養在不同濃度豇豆肽中，豇豆肽在培養的大鼠骨骼肌細胞中顯示出具有顯著激活葡萄糖代謝潛力。研究[13]顯示，使用5～10 KDa馬鹿鹿角（PRDA）肽可顯著降低血液中葡萄糖水平，增強胰島素濃度，進而有效增強脂質代謝；因此，PRDA可能有效治療高脂血癥、糖尿病伴高血糖和氧化應激。金絲雀種子肽的GI消化引起加密肽的釋放也顯示出顯著的抗糖尿病和抗高血壓作用。這些肽引起二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）和ACE抑制，對治療糖尿病和高血壓有效。

2.2 降壓肽

正常人體血壓受多種因素調節，腎素-血管緊張素調節系統（renin-angiotensin system，RAS）和激肽釋放酶-激肽系統（kallikrein-kininsystem，KKS）是其中重要的調節系統。前者是升壓調節系統，后者是降壓調節系統。ACE是上述兩個調節系統中起關鍵作用的酶。因此，尋找、合成ACE抑制劑（angiotensin convertingenzyme inhibitor，ACEI）是開發降血壓藥物的重要途徑。降壓肽一般包括2～12個氨基酸殘基，相對分子質量一般分布于300～1500。相對分子質量較大的降壓肽C端的最后3個氨基酸含疏水性氨基酸（芳香族氨基酸和支鏈氨基酸）。目前，治療高血壓主要以化學合成降壓藥物為主，但服藥后易出現副作用，如引發干咳、皮疹、血管性水腫、蛋白尿、白細胞減少和停藥綜合征等。盡管生物活性肽的治療效果低于合成藥物，但其副作用小，具有天然、安全、營養、成本低等優點[14]。近年來，以乳肽、大豆肽以及海洋肽研究較多，其中海洋來源的生物活性肽備受國際關注，海洋生物活性肽具有強效ACE抑制活性。宏藻（海藻）由于具有高蛋白質含量，其肽海藻蛋白質水解物可抑制ACE和腎素酶，因此被作為潛在生物活性肽的來源及研究靶點。

2.3 抗氧化肽

抗氧化肽是一種被廣泛研究的生物活性肽。抗氧化肽對抑制和延遲脂質氧化以及保護人體組織和器官免受自由基具有特定作用。通常，體內有氧化和抗氧化兩種系統，氧化和抗氧化系統處于動態平衡狀態。當氧化的壓力太高或體內抗氧化劑的產生不足時，細胞的氧化還原狀態將轉移到氧化側，身體將處于氧化應激狀態，并且會產生或不能及時清除大量自由基，這將導致身體組織和細胞受損。癌癥、衰老或其他疾病大多與過量自由基的產生有關。通常認為，抗氧化肽的抗氧化活性與相對分子量、氨基酸序列、氨基酸側鏈基團和金屬鹽絡合有關。抗氧化肽的抗氧化活性取決于它們提供氫的能力和結構的穩定性。抗氧化肽的機制是其直接作用于自由基或間接消耗易產生自由基的物質，防止進一步反應。隨著營養學和生物技術的發展，人們發現介于蛋白質和氨基酸間的肽類由于其特殊的結構特點，與氨基酸和大分子蛋白質等比較，其食用安全性更高，具有極強的活性和多樣性，且其抗氧化性更為顯著。通常，這類具有抑制生物大分子過氧化或清除體內自由基功效的生物活性肽被稱為抗氧化活性肽（簡稱抗氧化肽）[15]。肽類的結構特點和性質（抗氧化活性和高安全性）決定了其是蛋白質類物質中最有前途的抗氧化物質，通過蛋白質的可控酶解技術制備天然的抗氧化肽將能夠很好地解決因自由基過多引起的氧化等問題。利用生物技術生產抗氧化肽的研究已引起了人們的廣泛關注。這些研究使人們對多肽的生物活性有了新的認識，也為保健食品的開發提供了一個有前途的基料[16]。目前，部分抗氧化肽已得到初步應用，隨著生物工程技術的發展，將會有越來越多的抗氧化肽被開發。目前，已被開發的肽主要有動物肽，包括乳肽；植物肽有大豆肽、海洋生物肽有海藻肽等。這些肽作為藥物和功能性食品被應用于許多疾病，包括心血管病、白內障、癌癥及氧化脅迫的其他機能障礙[17]。

2.4 抗癌肽

抗癌肽是由小分子蛋白，即含有10～50個氨基酸殘基所組成。目前，大多數抗癌藥物對腎[18-19]、神經和心臟[20]和性腺[21-22]均有副作用。為此，尋找來自食物的生物活性肽的抗癌藥物受到人們關注。研究者從S.platensis水解產物中分離出的細胞選擇性肽HVLSRAPR，其對人結腸癌（HT-29）細胞增殖有較強抑制作用，但對正常細胞幾乎沒有抑制作用[23]。在另一項研究[24]中，從血蛤肌中分離出來的三肽WPP顯示出對PC-3、DU-145、H-1299和HeLa細胞系的細胞毒性較強。來源于動物脾臟及肝臟的誘導肽通過增加p21和p27的表達，同時減少細胞周期蛋白A的表達，細胞周期阻滯在S期而達到抑制腫瘤細胞增殖。此外，半胱天冬酶3下調Bcl-2、PARP和半胱天冬酶9的表達，但上調p53和Bax表達[25]，并減少了抗凋亡蛋白Bcl-2的表達[26]。以相同的方式，從牡蠣水解產物中分離出的肽LANAK顯示出對HT-29細胞系的活性有抗癌作用[27]。另一個來自鷹嘴豆水解物的肽RQSHFANAQP，增加了乳腺癌細胞系中p53水平并且p53增殖能力受到抑制[28]，而來自Setipinna taty的YALPAH肽誘導前列腺癌PC-3細胞凋亡[29]。大豆蛋白水解產物含有許多抗癌肽，例如Lunasin、RKQLQGVN[30]、GLTSK、LSGNK、GEGSGA、MPACGSS和MTEEY[31]。這些肽對HT-29細胞發揮較強的抗增殖作用。來自油菜籽蛋白發酵物的肽也可抑制人類肝癌HepG2、人類乳腺癌細胞系（MCF-7）的增殖。從藥食兩用植物、動物臟器中分離提取無毒、安全、降低化療藥物毒副作用、增強藥物作用的敏感性、提高患者生存質量的抗癌肽是研究方向之一。

3 未來前景

隨著生物技術的飛速發展，越來越多的生物活性肽被發現并人工合成。其神奇的生物學作用決定了它在醫藥、保健、食品、化妝品方面具有非常廣闊的應用前景。人體內的所有活性物質都是以肽的形式存在的，人體如果沒有肽，也就沒有活性，人體沒有活性，生命也就停止。因此，肽可以維持人體生命活動的穩定。

[參考文獻]

[1] 邵明立，藥劑學[M].北京：中國醫藥科技出版社，2001.

[2] 賈素娟，路福平，王昌祿，等. 生物抗菌多肽[J].氨基酸和生物資源，2000，22（4）：5-8.

[3] Suleria HA，Osborne S，Masci P，et al. Marine-Based Nutraceuticals：An Innovative Trend in the Food and Supplement Industries [J]. Mar Drugs，2015，13（10）：6336-6351.

[4] Cardoso MJ，Rui RC，Mano JF. Marine Origin Polysaccharides in Drug Delivery Systems [J]. Mar Drugs，2016，14（2）：1-34.

[5] Cheung RCF，Ng TB，Wong JH. Marine Peptides：Bioactivities and Applications [J]. Mar Drugs，2015，13（7）：4006-4043.

[6] Jo C，Khan FF，Khan MI，et al. Marine bioactive peptides：Types，structures，and physiological functions [J]. Food Rev Int，2016，33（1）：44-61.

[7] Xing Z，Lan Y，Xian L，et al. Anticancer bioactive peptide-3 inhibits human gastric cancer growth by targeting miR-338-5p [J]. Cell Biosci，2016，6（1）：53-65.

[8] Su LY，Shi YX，Yan MR，et al. Anticancer bioactive peptides suppress human colorectal tumor cell growth and induce apoptosis via modulating the PARP-p53-Mcl-1 signaling pathway [J]. Acta Pharmacol Sin，2015，36（12）：1514-1519.

[9] Su X，Dong C，Zhang J，et al. Combination therapy of anti-cancer bioactive peptide with Cisplatin decreases chemotherapy dosing and toxicity to improve the quality of life in xenograft nude mice bearing human gastric cancer [J]. Cell Biosci，2014，4（1）：7.

[10] 于洋，祁艷霞，靳艷.乳源生物活性肽研究進展[J].食品與發酵工業，2017，43（9）：259-266.

[11] Marya，Khan H，Nabvi SM，et al. Anti-diabetic potential of peptides：Future prospects as therapeutic agent [J]. Life Sci，2017，193（15）：153-158.

[12] Barnes MJ，Uruakpa FO，Udenigwe CC. Influence of cowpea （Vigna unguiculata） peptides on insulin resistance [J]. New J Chem，2015，3（8）：1-3.

[13] Jiang N，Zhang S，Zhu J，et al. Hypoglycemic，hypolipidemic and antioxidant effects of peptides from red deer antlers in streptozotocin-induced diabetic mice [J]. Tohoku J Exp Med，2015，236（1）：71-79.

[14] 賈嬋媛，陳彬合.大豆降壓肽的研究進展[J].食品與藥品，2017，19（1）：62-66.

[15] 張君慧，張暉，王興國，等.抗氧化活性肽的研究進展[J].中國糧油學報，2008，23（6）：227-233.

[16] 包斌，德力格爾桑，許勤.氧化肽的研究進展[J].內蒙古農業大學學報：自然科學版，2004，25（1）：121-124.

[17] 胡文琴，王恬，孟慶利.抗氧化活性肽的研究進展[J].中國油脂，2004，29（5）：42-45.

[18] Van Acker T，Van Malderen SJ，Van Heerden M，et al. High-resolution laser ablation-inductively coupled plasma-mass spectrometry imaging of Cisplatin-induced nephrotoxic side effects [J]. Anal Chim Acta，2016，45（9）：23-30.

[19] Kamisli S，Ciftci O，Kaya K，et al. Hesperidin protects brain and sciatic nerve tissues against cisplatin-induced oxidative，histological and electromyographical side effects in rats [J]. Toxicol Ind Health，2015，31（9）：841-851.

[20] Gomezroman N，Mcgregor F，Wheate NJ，et al. Cucurbit [7] uril encapsulated cisplatin overcomes resistance to cisplatin induced by Rab25 overexpression in an intraperitoneal ovarian cancer model [J]. J Ovarian Res，2015，8（1）：1-10.

[21] Gutierrez K，Glanzner WG，Chemeris RO，et al. Gonadotoxic effects of busulfan in two strains of mice [J]. Reprod Toxicol，2016，5（9）： 31-39.

[22] Novin MG. The Effect of Busulfan on Body Weight， Testis Weight and MDA Enzymes in Male Rats [J]. Pregnancy Hypertens，2014，2（5）：316-319.

[23] Chi CF，Hu FY，Wang B，et al. Antioxidant and anticancer peptides from the protein hydrolysate of blood clam （Tegillarca granosa） muscle [J]. J Funct Foods，2015，15（5）：301-313.

[24] Wang Z，Zhang X. Isolation and identification of anti-proliferative peptides from Spirulina platensis using three-step hydrolysis [J]. J Sci Food Agr，2017，97（3）：918-922.

[25] Hassen I，Casabianca H，Hosni K. Biological activities of the natural antioxidant oleuropein： Exceeding the expectation-A mini-review [J]. J Funct Foods，2015，18（12）：926-940.

[26] Huang F，Yang Z，Di Y，et al. Sepia Ink Oligopeptide Induces Apoptosis in Prostate Cancer Cell Lines via Caspase-3 Activation and Elevation of Bax/Bcl-2 Ratio [J]. Mar Drugs，2012，10（10）：2153-2165.

[27] Xue Z，Wen H，Zhai L，et al. Antioxidant activity and anti-proliferative effect of a bioactive peptide from chickpea （cicer arietinum L） [J]. Food Res Int，2015，7（7）：75-81.

[28] Umayaparvathi S，Meenakshi S，Vimalraj V，et al. Antioxidant activity and anticancer effect of bioactive peptide from enzymatic hydrolysate of oyster （Saccostrea cucullata） [J]. Biomedicine & Preventive Nutrition，2014，4（3）：343-353.

[29] Song R，Wei RB，Luo HY，et al. Isolation and identification of an antiproliferative peptide derived from heated products of peptic hydrolysates of half-fin anchovy （Setipinna taty） [J]. J Funct Foods，2014，10（3）：104-111.

[30] Fernández-Tomé S，Sanchón J，Recio I，et al. Transepithelial transport of lunasin and derived peptides：Inhibitory effects on the gastrointestinal cancer cells viability [J]. J Food Compos Anal，2017，6（8）：101-110.

[31] Vital DAL，Mejía EGD，Dia VP，et al. Peptides in common bean fractions inhibit human colorectal cancer cells [J]. Food Chem，2014，157（11）：347-355.

（收稿日期：2018-09-10 本文編輯：王 蕾）