醫(yī)療大數(shù)據(jù)與上市后臨床研究的關(guān)系

李 洪 徐 華 洪 娜 弓孟春*

產(chǎn)品周期原則對于創(chuàng)新藥品的研發(fā)及生產(chǎn)是一個(gè)非常重要且復(fù)雜的指導(dǎo)原則。藥品的產(chǎn)品周期包括初期的基礎(chǔ)研究，如生化、藥理、動物實(shí)驗(yàn)等，上市前在人體進(jìn)行的臨床研究（1～3 期），以及上市后的各類活動。整個(gè)過程一般會延續(xù)10年或更長時(shí)間，所涉及的藥品研發(fā)費(fèi)用，包括研發(fā)失敗產(chǎn)品的費(fèi)用，平均為26 億美元左右（約182 億人民幣）[1]。因此，將創(chuàng)新藥品的產(chǎn)品周期原則落實(shí)成為每個(gè)時(shí)期具體的計(jì)劃和工作內(nèi)容，對藥品的整體研發(fā)、是否成功上市，以及上市后藥品的后繼發(fā)展具有重要意義。

藥品產(chǎn)品周期的最后一部分是藥品上市后臨床研究（第4 期），這個(gè)時(shí)期的主要工作內(nèi)容包括探討藥品上市后在真實(shí)診療環(huán)境中的安全性、臨床療效，以及對藥品市場準(zhǔn)入的準(zhǔn)備。在這期間，進(jìn)行上市后的臨床研究是其必要和重要的手段之一[2]。由于藥品研發(fā)的費(fèi)用在上市后明顯低于上市前，如何高效低成本地進(jìn)行上市后的臨床研究已成為研究熱點(diǎn)。

與隨機(jī)臨床研究（randomized clinical study,RCT）不同，醫(yī)療大數(shù)據(jù)來源于真實(shí)診療環(huán)境，是指以各種不同形式存在的醫(yī)療數(shù)據(jù)，具有數(shù)量大（Volume）、多樣性（Variety）、實(shí)時(shí)性（Velocity）、真實(shí)性（Veracity）特點(diǎn)[3]。雖然有各種各樣的不足之處，應(yīng)用醫(yī)療大數(shù)據(jù)進(jìn)行研究也帶來明顯的優(yōu)勢，包括節(jié)省大量的資料收集時(shí)間（已存在的資料），具有一定的人群代表性（樣本量較大而且來自真實(shí)世界環(huán)境），工作成本（相對RCT 而言）較低。

我們就以下3 個(gè)方面討論探討醫(yī)療大數(shù)據(jù)與上市后臨床研究的關(guān)系：1）上市后臨床研究的定義、分類、目的；2）醫(yī)療大數(shù)據(jù)的特點(diǎn)，類型，數(shù)據(jù)清洗過程及技術(shù)，優(yōu)點(diǎn)及存在不足之處；3）利用醫(yī)療大數(shù)據(jù)進(jìn)行上市后臨床研究需關(guān)注的實(shí)際操作要點(diǎn)。

1 上市后臨床研究的定義、分類和目的

上市后臨床研究泛指藥品（或醫(yī)療器械）在得到國家藥監(jiān)部門上市注冊準(zhǔn)許以后所進(jìn)行的臨床研究[4]。這類臨床研究大體可以上分為被動和主動兩種方式。被動方式也可以被解釋為“有條件的上市注冊準(zhǔn)許”的前提之一。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）對此的定義是：“FDA 可能在申報(bào)的產(chǎn)品被考慮批準(zhǔn)時(shí)要求其做上市后的研究以保障其安全性及療效（在上市后）繼續(xù)得到以呈現(xiàn)”[5]。主動方式則是主辦方主動地主導(dǎo)進(jìn)行上市后的臨床研究，可細(xì)分為藥企（或醫(yī)療器械公司）為主辦方（company sponsored research）以及臨床研究人員為主辦方（investigator sponsored research,ISR）兩種形式。

上市后的臨床研究的目的可以分為：1）履行對“有條件的注冊準(zhǔn)許”的承諾；2）更好地了解藥品（或醫(yī)療器械）上市后在隨機(jī)臨床研究環(huán)境以外（真實(shí)世界）的安全性，以及長期的療效；3）擴(kuò)大適應(yīng)證；4）不斷地深化其市場，執(zhí)行市場營銷策略和醫(yī)學(xué)計(jì)劃。

治療乙型病毒性肝炎的藥品恩替卡韋在美國的上市是一個(gè)典型的“有條件的注冊準(zhǔn)許”。該藥由百時(shí)美施貴寶公司研發(fā)。因?yàn)槠湓谠缙谘邪l(fā)階段發(fā)現(xiàn)動物模型中的存在安全問題，在2004年得到FDA批準(zhǔn)時(shí)要求百時(shí)美施貴寶公司在恩替卡韋上市后進(jìn)行一項(xiàng)為期10年的國際上市后安全臨床研究（REALM,080 研究）。這項(xiàng)研究入組了全球12 522 例慢性乙型病毒性肝炎和肝硬化受試者。盡管這項(xiàng)上市后臨床研究經(jīng)費(fèi)龐大，時(shí)間跨度大，涉及多個(gè)國家患者，但作為對有條件的注冊的承諾，該公司還是進(jìn)行并完成了這項(xiàng)研究。這是國際上樣本量最大、隨訪時(shí)間最長的一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的觀 察性研究，也是自核苷（酸）類似物抗病毒藥物發(fā)現(xiàn)以來最為重要的研究之一。該研究的目的是觀察及比較不同核苷（酸）類似物治療的長期結(jié)局。研究的主要終點(diǎn)是臨床終點(diǎn)事件（Clinical Outcome Events,COEs）發(fā)生率包括：1）惡性腫瘤；2）HBV感染相關(guān)肝臟疾病進(jìn)展；3）全因死亡。

盡管藥企（或醫(yī)療器械公司）或臨床研究人員可以同為主辦方進(jìn)行主動的上市后臨床研究，探索人群中用藥安全及療效，由藥企（或醫(yī)療器械公司）作為主辦方的臨床試驗(yàn)多為適應(yīng)證內(nèi)，而由臨床研究人員發(fā)起作為主辦方的上市后臨床研究則有在超適應(yīng)證的領(lǐng)域開展。

對企業(yè)而言，根據(jù)其產(chǎn)品的性質(zhì)進(jìn)行上市后臨床研究不但在產(chǎn)品的后期可以繼續(xù)探索相關(guān)醫(yī)學(xué)科學(xué)問題，而且，這也是一個(gè)把有關(guān)的臨床專家組織起來的行之有效的方式。經(jīng)驗(yàn)表明，由企業(yè)負(fù)責(zé)經(jīng)費(fèi)并組織上市后臨床研究的做法，讓參與的研究者能對未滿足的醫(yī)療需求進(jìn)行深入的探討是一個(gè)對多方有利的做法。這種做法的研究是上市后臨床研究的主體。

大部分上市后臨床研究為前瞻性研究，雖然不受類似上市注冊臨床研究的嚴(yán)格監(jiān)管，但其執(zhí)行層面上與隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）非常相似，包括患者的招募、治療、隨訪，分析結(jié)果，以及發(fā)表研究結(jié)果等各階段的工作內(nèi)容。因此這一類前瞻性的上市后臨床研究通常具有費(fèi)用高、時(shí)間長、流程復(fù)雜、總體效率有待提高等RCT 常見特點(diǎn)。

2 醫(yī)療大數(shù)據(jù)的類型，特點(diǎn)，數(shù)據(jù)清洗過程及技術(shù)，優(yōu)點(diǎn)及存在不足之處

在本研究中，醫(yī)療大數(shù)據(jù)特指已存在的醫(yī)療數(shù)據(jù)庫，多類型的健康信息系統(tǒng)（HIS，EMR，LIS,PACS等）已成為基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的觀察性臨床研究的重要來源。這些數(shù)據(jù)庫不但可以來自多個(gè)不同的源處，也可以根據(jù)研究需求，例如研究的問題及設(shè)計(jì)，應(yīng)用于不同場合中[6]。應(yīng)用醫(yī)療大數(shù)據(jù)的其中一個(gè)特點(diǎn)是前期階段需要投入較高的數(shù)據(jù)清洗和整理的成本。即使在信息化技術(shù)比較發(fā)達(dá)的階段，用于數(shù)據(jù)清洗和整理的成本仍相當(dāng)可觀。圖1表達(dá)了從來自醫(yī)院原始數(shù)據(jù)到數(shù)據(jù)可以用于分析階段的一個(gè)簡要的數(shù)據(jù)處理流程。

從圖1可以看到，經(jīng)過大量數(shù)據(jù)處理工作，來自醫(yī)院的數(shù)據(jù)才可以用于分析和研究。這個(gè)任務(wù)是需要一支多學(xué)科的技術(shù)團(tuán)隊(duì)完成的，包括醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、計(jì)算機(jī)工程、軟件開發(fā)、統(tǒng)計(jì)等。這些跨學(xué)科的合作也促進(jìn)了醫(yī)學(xué)信息學(xué)（medical informatics）近年來的快速發(fā)展。除來自HIS、LIS、PACS 中的結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)，醫(yī)院的醫(yī)療數(shù)據(jù)通常包括如來自EMR的病例內(nèi)容等非結(jié)構(gòu)化信息，這類文本型非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)的處理的手段及技術(shù)比較復(fù)雜，包括自然語言處理（nature language processing,NLP）以及一些專門開發(fā)的從文本中提取信息的算法。此外，來自醫(yī)院信息系統(tǒng)的數(shù)據(jù)和經(jīng)過NLP 處理后的結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)中，大量的醫(yī)學(xué)術(shù)語尚未標(biāo)準(zhǔn)化，當(dāng)前國際和國內(nèi)已發(fā)布和認(rèn)可了多種醫(yī)學(xué)術(shù)語集用來規(guī)范化這些非標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)學(xué)術(shù)語，例如世界衛(wèi)生組織（WHO）的國際疾病分類（ICD-10 或ICD-11）用來標(biāo)準(zhǔn)化表示臨床診斷術(shù)語[7]，ICD-9-CM/PCS 用來標(biāo)準(zhǔn)化診斷或手術(shù)術(shù)語[8]，標(biāo)準(zhǔn)化中文臨床藥物編碼NCCD 用來表示藥品相關(guān)術(shù)語，LOINC 用來表示實(shí)驗(yàn)室檢查相關(guān)的術(shù)語[9]。SNOMED CT 則支持更加豐富的語義表示能力，涵蓋大多數(shù)方面的臨床信息，如疾病、操作、微生物、藥物等，經(jīng)過大量的術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)化，形成便于計(jì)算機(jī)處理的醫(yī)學(xué)術(shù)語集，創(chuàng)造了中文臨床數(shù)據(jù)大規(guī)模研究分析的基礎(chǔ)[10]。這些技術(shù)的應(yīng)用極大地提高了數(shù)據(jù)處理的速度和準(zhǔn)確性，有利于提升數(shù)據(jù)庫質(zhì)量。

圖1 醫(yī)療大數(shù)據(jù)處理流程——以醫(yī)院數(shù)據(jù)庫為例

相比傳統(tǒng)的臨床研究數(shù)據(jù)獲取方式，醫(yī)療大數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)獲取具有自動化、周期短、人工成本低、更新快速等優(yōu)勢，其對于醫(yī)療大數(shù)據(jù)應(yīng)用在上市后臨床研究以提高其效率是有非常大的吸引力。例如，患者按計(jì)劃入組是進(jìn)行臨床研究工作過程中的一個(gè)非常關(guān)鍵的工作。能否利用醫(yī)療大數(shù)據(jù)找到某些符合要求的醫(yī)院和病患以提高病人入組的速度？由于 醫(yī)療大數(shù)據(jù)的真實(shí)性，醫(yī)療大數(shù)據(jù)也當(dāng)然帶有真實(shí)世界資料的最大痕跡，例如原始數(shù)據(jù)（或信息）中存不同程度缺失（data missing）的情況，醫(yī)護(hù)人員錄入信息時(shí)偶然可能導(dǎo)致的錯(cuò)誤錄入，數(shù)據(jù)預(yù)處理過程中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)誤差，算法的局限性導(dǎo)致的一定程度的NLP 識別或信息抽取誤差，以及數(shù)據(jù)編碼過程中產(chǎn)生的編碼誤差等。盡管如此，大數(shù)據(jù)從規(guī)模上可以抵消一部分局限性帶來的分析偏差，相應(yīng)的數(shù)據(jù)質(zhì)檢技術(shù)和數(shù)據(jù)缺失值和異常值處理方法從很大程度上減少了醫(yī)療大數(shù)據(jù)本身局限性對分析帶來的影響。

3 利用醫(yī)療大數(shù)據(jù)做上市后臨床研究需要關(guān)注的要點(diǎn)

如何將醫(yī)療大數(shù)據(jù)應(yīng)用于上市后臨床研究中在很大的程度上還取決于藥監(jiān)機(jī)構(gòu)的主導(dǎo)方向，例如FDA 或中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的支持與否。雖然藥監(jiān)部門利用真實(shí)世界醫(yī)療數(shù)據(jù)做藥品安全的監(jiān)查的工作由來已久，但是利用真實(shí)世界的數(shù)據(jù)批準(zhǔn)新藥（或批準(zhǔn)已上市的藥品新的適應(yīng)癥）仍處于一個(gè)非常初級的階段。2019年3月，美國FDA 批準(zhǔn)了哌柏西利（Ibrance）補(bǔ)充新適應(yīng)證，使此藥可以聯(lián)合一種芳香酶抑制劑或氟維司群用于治療男性HR+、HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。美國FDA 此次批準(zhǔn)主要基于美國電子健康記錄數(shù)據(jù)，以及IQVIA 保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫、腫瘤大數(shù)據(jù)公司Flatiron的乳腺癌數(shù)據(jù)庫、輝瑞全球安全性數(shù)據(jù)庫收錄的Ibrance 上市后在真實(shí)世界腫的男性患者中的用藥數(shù)據(jù)。這個(gè)批準(zhǔn)有多個(gè)重要的因素促成：1）患男性乳腺癌的病人數(shù)量非常的少。預(yù)計(jì)2019年發(fā)生男性乳腺癌的數(shù)量僅為女性乳腺癌病人數(shù)的百分之一不到，屬（美國）罕見病的范疇。2）若要進(jìn)行常規(guī)的前瞻性臨床研究將導(dǎo)致招募病人有很大的障礙。3）研究從多個(gè)現(xiàn)有的數(shù)據(jù)庫交叉地檢查男女乳腺癌病人對該藥的反應(yīng)是否一致，重點(diǎn)開展了用藥安全性的比較。在這種情況下，美國FDA根據(jù)2016年頒發(fā)的《21 世紀(jì)治愈法案》的精神，運(yùn)用真實(shí)世界數(shù)據(jù)作為其審批決策的依據(jù)，批準(zhǔn)了該藥的新的適應(yīng)證。這個(gè)批準(zhǔn)對于括大已存在的醫(yī)療大數(shù)據(jù)的應(yīng)用在世界范圍內(nèi)是一個(gè)里程碑事件。對于將來各國藥監(jiān)部門使用真實(shí)世界資料批準(zhǔn)新的適應(yīng)證具有重要意義。

上述內(nèi)容闡述了醫(yī)療大數(shù)據(jù)及上市后臨床研究的背景和關(guān)系，即將醫(yī)療大數(shù)據(jù)應(yīng)用于上市后的臨床研究中，要做好多方面優(yōu)劣勢平衡：既要利用現(xiàn)存資料庫的方便性，也要考慮到由于資料的缺失對研究結(jié)論帶來的可能的偏移（bias）；既要利用醫(yī)療大數(shù)據(jù)帶有的人群和真實(shí)世界的背景，也要考慮到應(yīng)用到上市后臨床研究可能會遇到的倫理和病患隱私的問題。醫(yī)療大數(shù)據(jù)應(yīng)用于上市后臨床研究需注意以下實(shí)際操作問題。

3.1 如何看待現(xiàn)有醫(yī)療大數(shù)據(jù)庫

從時(shí)間點(diǎn)和數(shù)據(jù)內(nèi)容來看，數(shù)據(jù)庫建設(shè)之初的設(shè)計(jì)可能與使用的實(shí)際需求存在一定偏差。在這種情況下，若單純從項(xiàng)目角度去檢查這個(gè)資料庫的話，通常存在數(shù)據(jù)的各種質(zhì)量問題。因此，當(dāng)數(shù)據(jù)質(zhì)量存在問題時(shí)，勿立刻否定全部數(shù)據(jù)。關(guān)鍵在于該資料庫里是否有研究相關(guān)的信息。

3.2 患者數(shù)量與數(shù)據(jù)庫里的信息完整性的關(guān)系

數(shù)量與數(shù)據(jù)庫里的信息完整性這兩者都同等的重要。數(shù)量在一定程度上代表了覆蓋的廣度，體現(xiàn)一定的病人（或病種）的代表性（representativeness）。信息的完整性（data completeness）則代表了數(shù)據(jù)庫的質(zhì)量。從嚴(yán)格意義來說，沒有好的數(shù)據(jù)質(zhì)量無法開展一項(xiàng)有意義的科學(xué)研究。

一般來說，醫(yī)療數(shù)據(jù)庫會有各種不同類型的信息。但是，如前所說，信息缺失是不可避免的。遇到信息缺失時(shí)，先要檢查項(xiàng)目設(shè)計(jì)及研究問題，把缺失的情況做細(xì)致的分析，要看看是哪一種機(jī)制造成缺失的情況：1）完全隨機(jī)缺失（missing completely at random,MCAR）；2）隨機(jī)缺失（missing at random,MAR）；3）非隨機(jī)缺失（not missing at random,NMAR）[11]。對于各種不一樣的缺失信息，現(xiàn)有的文獻(xiàn)提供有不少的解決方案，包括估算缺失值的算法及人工智能（artificial intelligence,AI）學(xué)習(xí)方法。

3.3 確定研究問題

研究問題是整個(gè)研究的“靈魂”。一個(gè)好的研究問題的定義一定是具有科學(xué)意義且能夠被量化的，并可通過具體的分析方法進(jìn)行實(shí)現(xiàn)的問題。在記算力高度發(fā)達(dá)，數(shù)據(jù)獲取相對容易得到的時(shí)代，許多研究者在開展項(xiàng)目之前，往往“忽視”了一個(gè)好的研究問題的提出[12]。因?yàn)檠芯繂栴}可以決定研究的設(shè)計(jì)，所需要的關(guān)鍵信息，數(shù)據(jù)收集的方式，信息分析的方法，結(jié)果解讀的范圍；缺乏好的研究問題的研究往往會在一個(gè)“人為地尋找答案”（fishing answers）的“死胡同”里轉(zhuǎn)不出來。

3.4 制訂相應(yīng)統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃

制訂相應(yīng)統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃（statistical analysis plan,SAP）可以使上市后臨床研究的信息得到合適的分析。由于應(yīng)用醫(yī)療大數(shù)據(jù)作臨床研究在分析之前信息已存在，我們應(yīng)該嚴(yán)格遵守一個(gè)原則：在SAP 正式定稿之前，無論時(shí)間多緊迫，都不應(yīng)該動手分析資料。在隨機(jī)臨床研究過程中，有一個(gè)“資料鎖定”的時(shí)間概念。只有在按規(guī)定程序開啟了被“鎖定”的資料，SAP 才會開始啟動分析資料。在用回顧性資料庫做上市后臨床研究時(shí)也可以在研究計(jì)劃上做好相應(yīng)類似的時(shí)間點(diǎn)。

3.5 倫理委員會審查

對如何運(yùn)用醫(yī)療大數(shù)據(jù)做上市后臨床研究做好倫理委員會審查，目前在國內(nèi)還處于一個(gè)初步探索的階段[18]，并沒有一個(gè)國家機(jī)構(gòu)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。這里包括不少“灰色”地帶的問題。例如，用已有的醫(yī)療大數(shù)據(jù)做（上市后）臨床研究是否要倫理委員會的審查？用什么標(biāo)準(zhǔn)做審查？如何回答免“患者知情同意書”的問題？醫(yī)料數(shù)據(jù)的所有權(quán)？等等。但是，目前有一點(diǎn)是肯定的，即任何運(yùn)用醫(yī)療大數(shù)據(jù)做研究，包括上市后臨床研究，在開展項(xiàng)目之前都要取得相應(yīng)的倫理委員會的審查和正式的批準(zhǔn)?，F(xiàn)在有許多高影響因子的科學(xué)雜志也對包括回顧性研究在內(nèi)的研究提出了倫理委員會的審查要求。所以，應(yīng)用醫(yī)療大數(shù)據(jù)做上市后臨床研究時(shí)應(yīng)該把研究方案遞交給倫理委員會審查列入工作計(jì)劃中。

3.6 解讀應(yīng)用醫(yī)療大數(shù)據(jù)得到的研究結(jié)果要審慎

1）和任何科學(xué)研究一樣，從研究分析的結(jié)果中只能在類似的人群或工作環(huán)境中推論。2）因?yàn)橛靡延械馁Y料庫做研究時(shí)，有些信息的缺失的原因或機(jī)制不明確，而由于這些缺失可能會對結(jié)論造成可能的偏移。所以，對這種分析結(jié)果一定要慎重。

4 小結(jié)

做好上市后臨床研究對創(chuàng)新藥品在注冊批準(zhǔn)以后的良性繼續(xù)發(fā)展具有重要意義。進(jìn)行這種研究的目的很多，但關(guān)鍵問題是如何提高研究的效率，包括時(shí)間、費(fèi)用及代表性等。本研究對應(yīng)用醫(yī)療大數(shù)據(jù)提高上市后臨床研究的效率持有樂觀態(tài)度，認(rèn)為，隨著對提高應(yīng)用真實(shí)世界信息的認(rèn)識和加強(qiáng)這方面的實(shí)踐，特別是藥監(jiān)機(jī)構(gòu)對此持有正面態(tài)度，我們將會在不久的將來看到醫(yī)療大數(shù)據(jù)在上市后臨床研究中的大量應(yīng)用，不僅僅是藥品安全監(jiān)測，而且包括批準(zhǔn)新的適應(yīng)證。本文也就應(yīng)用醫(yī)療大數(shù)據(jù)的六個(gè)實(shí)際操作問題做了討論。