晚期非小細胞肺癌化療及化療聯合吉非替尼 治療的臨床療效及藥物經濟學分析

斯日古楞 楊 宏 烏日汗 楊宏昕

肺癌是嚴重危害人類健康的惡性腫瘤。目前，我國肺癌的發病率為53.57/10 萬，同期死亡率則高達45.57/10 萬，居我國惡性腫瘤發病率和死亡率第一位[1]。非小細胞肺癌（NSCLC）是最為常見的一種，統計結果顯示，肺癌患者中80%以上為NSCLC[2]。采用傳統化療方案治療效果較差，難以有效提高患 者的生命質量，以化療為主的全身治療是目前使用最為廣泛的治療晚期NSCLC 的方法。以鉑類為基礎的聯合化療方案雖然具有較為顯著的臨床療效，但其所需治療費用較高，給患者家庭造成較大經濟負擔，因此其應用于晚期NSCLC 治療受到較大局限。靶向治療在晚期NSCLC 治療中占據重要地位，常見靶向治療藥物為表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制藥（EGFR-TKI），如吉非替尼、厄洛替尼等。臨床治療早期NSCLC 以化療方案為主，只有EGFR 基因18、19、20、21 位點突變才采用靶向藥物進行治療[3]。為了獲得更好的治療效果，晚期EGFR 基因特定位點突變的肺癌患者可以采用化療聯合靶向藥物治療NSCLC，但對此治療方案的藥物經濟學評價尚無文獻報道，臨床實際應用中，不僅僅需要考慮藥物的治療效果，還需重視患者的經濟狀況以及身體狀況等，有效結合上述條件選擇最為有效的治療方案。采用藥物經濟學分析方法對藥物治療過程中的用藥問題以及醫療費用分配問題進行分析，可確保用藥方案具有客觀經濟學依據[4]。已有研究針對不同化療方案[5]和不同EGFR-TKI 治療方案[6]分別利用藥物經濟學方法進行分析，得出療效及經濟學均合適的治療方案，但對化療聯合EGFR-TKI 方案的藥物經濟學研究鮮有報道。

我們采用成本-效果分析方法，對化療及化療聯合吉非替尼治療晚期NSCLC 患者的的臨床療效及藥物經濟學進行分析，制訂晚期NSCLC 最為合適的治療方案，為臨床治療提供合理的選擇。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年10月至2018年10月內蒙古自治區人民醫院收治的晚期NSCLC 患者89 例為研究對象，所選患者均符合2015年版中國原發性肺癌診療規范中關于NSCLC 的相關診斷標準[7]。其中，男52 例，女37 例，年齡36～77 歲，中位年齡56 歲；病理類型：腺癌65 例，腺鱗癌24 例；臨床分期均為Ⅳ期，52 例患者有吸煙史；體能狀態評分（PS）：0～1 分58 例，2 分27 例，3 分4 例。

納入標準：經病理學檢查確診為晚期NSCLC 患者；預計生存期在3 個月以上；未接受手術治療；入院前患者均未接受放療以及化療治療且不存在化療禁忌證；治療依從性較好患者；隨訪時間均大于6 個月，沒有失訪或者在隨訪調查的過程中退出的患者；均符合內蒙古自治區人民醫院醫學倫理委員會相關要求，均簽署了知情同意書。

排除標準：同時接受放射治療、化療以及其他抗腫瘤治療患者；哺乳期以及妊娠期患者；合并其他惡性腫瘤患者；實驗室檢查異常患者。

1.2 分組與治療

根據治療方案不同對89 例患者進行分組，采用多西他賽、順鉑聯合吉非替尼治療的52 例患者為試驗組，多西他賽聯合順鉑治療的37 例患者為對照組。

對照組患者給予多西他賽75 mg/m2，第1 天，靜脈滴注；順鉑75 mg/m2，將藥物平均分為3 份連續用藥3 d（第1、2、3 天），靜脈滴注治療。試驗組在對照組治療基礎上同時口服吉非替尼，1 次/d，250 mg/次，于餐前1 h 或餐后2 h 服用。兩組患者均以治療3 周作為1 個治療周期，平均化療時間為3 個治療周期。共計使用多西他賽900 mg，順鉑120 mg，吉非替尼2 500 mg。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效指標根據RECIST 1.1 標準評價療效，于化療3 個周期后進行。其中，CT 檢查下病灶完全消失為完全緩解（CR）；CT 檢查下所有可測量病灶直徑相加之和低于基線≥30%為部分緩解（PR）；CT檢查下病灶變化介于PR 和PD 之間為病情穩定（SD）；CT 檢查下所有可測量病灶的直徑相加之和增加≥20%為疾病進展（PD）。有效率（RR）通過CR+PR 計算得出，疾病控制率（DCR）通過CR+PR+ SD 計算得出[8]。

1.3.2 不良反應評價指標藥物不良事件采用NCICTC 3.0 版標準進行評價。以嚴重程度為分界標準，將不良反應分為5 級。Ⅰ～Ⅱ級可以自行恢復，不需要治療，無治療費用產生；Ⅲ～Ⅳ級需要停止使用治療藥物，并根據患者情況制訂針對性干預措施，產生醫療費用；Ⅴ級為死亡[9]。

1.4 成本確定

依據《中國藥物經濟學評價指南（2011 版）》，藥物經濟學的成本是指消耗醫療資源的總價值，包括直接醫療成本、直接非醫療成本和間接成本及隱性成本[10]。直接非醫療成本是指患者的交通費、食宿費等，間接成本是指陪護患者的時間成本，隱性成本是指治療對患者造成的精神上和生理上的痛苦所產生的費用。由于直接非醫療成本、間接成本和 隱性成本計算的不確定性及復雜性，本研究成本主要由化學藥物費用、靶向藥物費用組成。兩組患者藥品費用差距較大，其他費用差距較小，故只計算患者的藥品費用。為使分析結果具有可比性和參考意義，所有藥品費用均按照2018年4月內蒙古自治區人民醫院藥品零售價格計算，藥品生產廠家、生產批號、規格以及單價見表1。

表1 藥品相關信息統計

1.5 統計學分析

采用SPSS 20.0 統計軟件進行數據分析，計數資料用率表示，采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效比較

于化療3 個周期后對患者的治療效果進行比較分析，兩組患者的RR、DCR 比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者臨床治療效果比較

2.2 不良反應發生情況比較

兩組患者消化道反應和骨髓抑制反應發生率比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），均無死亡病例。見表3。

表3 兩組患者不良反應比較[例(%)]

2.3 治療總成本及成本-效果分析

將患者住院治療期間的所有治療費用均計入成本中，總成本主要由化學藥物、靶向藥物費用組成， 見表4。試驗組患者的成本-效果比高于對照組，見表5。

表4 兩組患者治療成本比較(元)

表5 兩組患者成本-效果比較

2.4 敏感性分析

隨著經濟的發展以及醫療改革的深入，藥品費用隨時會發生波動，在敏感性分析過程中可以通過取消藥品零售價格加成15%的降價方法進行敏感性分析。當藥物費用下降15%時，其分析結果與上述C/E 相符。

表6 敏感性分析

3 討論

肺癌是發病率和死亡率增長最快，對人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。近50年來許多國家都報道肺癌的發病率和死亡率均明顯增高，男性肺癌發病率和死亡率均占所有惡性腫瘤的第一位， 女性發病率占第二位，死亡率占第二位。肺癌的病因至今尚不完全明確，大量資料表明，長期大量吸煙與肺癌的發生有非常密切的關系。已有的研究證明：長期大量吸煙者患肺癌的概率是不吸煙者的10～20 倍，開始吸煙的年齡越小，患肺癌的幾率越高。此外，吸煙不僅直接影響本人的身體健康，還對周圍人群的健康產生不良影響，導致被動吸煙者肺癌患病率明顯增加。城市居民肺癌的發病率比農村高，這可能與城市大氣污染和煙塵中含有致癌物質有關。因此應該提倡不吸煙，并加強城市環境衛生工作。肺癌治療主要有化學療法，放射治療，手術治療等。其中，化療是肺癌的主要治療方法，90%以上的肺癌需要接受化療治療。化療對小細胞肺癌的療效無論早期或晚期均較肯定，甚至有約1%的早期小細胞肺癌通過化療治愈。化療也是治療非小細胞肺癌的主要手段，化療治療非小細胞肺癌的腫瘤緩解率為40%～50%。化療一般不能治愈非小細胞肺癌，只能延長患者生存和改善生活質量。化療分為治療性化療和輔助性化療。化療需根據肺癌組織學類型不同選用不同的化療藥物和不同的化療方案。化療除能殺死腫瘤細胞外，對人體正常細胞也有損害，因此化療需要在腫瘤專科醫生指導下進行。近年化療在肺癌中的作用已不再限于不能手術的晚期肺癌患者，而常作為全身治療列入肺癌的綜合治療方案。化療會抑制骨髓造血系統，主要是白細胞和血小板的下降，可以應用粒細胞集落刺激因子和血小板刺激因子治療。化療分為治療性化療和輔助性化療。

肺癌中表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）突變主要發生在胞內段編碼結構域（外顯子18～21），包括外顯子19 的缺失突變（delE746-A750）和外顯子21 點突變（L858R），兩者占所有EGFR 激酶突變的90%以上，與對表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs）的敏感性有關；此外，還有外顯子18 點突變（G719S）以及外顯子20 插入突變，前者屬于EGFR-TKI 的敏感突變而后者與EGFR-TKI 的耐藥有關，發生率均在5%左右[3]。通常情況下，EGFR 突變的NSCLC 患者對TKI 的治療較敏感。EGFR-TKIs 通過與ATP 或底物競爭性結合胞外的配體結合位點，阻斷EGFR 分子內酪氨酸的自身磷酸化及酪氨酸激酶的活化，抑制EGFR 同源或與ERBB3 異源二聚體的形成，從而抑制EGFR 激活，阻止下游信號轉導，抑制細胞周期進程、加速細胞凋亡、抑制血管生成和轉移。

對于晚期NSCLC，診斷的同時常規進行EGFR基因突變檢測，尤其是腺癌或含腺癌成分的其他類型肺癌[11]。EGFR-TKI 具有療效確切、不良事件輕微、口服給藥等優點，中國晚期原發性肺癌診治專家共識（2016年版）指出，對于EGFR-TKI 敏感突變的晚期NSCLC 可選擇EGFR-TKI 作為一線治療藥物[12]。但因晚期NSCLC 進展較快，靶向藥物具有耐藥現象，單純使用靶向藥物并不能獲得理想的治療效果，需要使用化療藥物控制腫瘤發展，然而國內外對于化療方案聯合EGFR-TKI 治療方案的經濟學評價研究較少[10-11]。本研究在以往研究基礎上，進一步探討化療聯合EGFR-TKI 治療方案的經濟學和不良反應特點。

藥物經濟學評價是指通過對不同藥物治療方案進行測量、對比、分析以及評價，從而為臨床用藥以及疾病防治提供指導。成本-效果分析法則通過分析單位成本增加與單位療效增加的關系，研究如何用最低的成本獲得最佳的治療效果。目前關于不同化療方法以及靶向藥物治療方法的藥物經濟學評價研究較多，需注意的是，目前國內關于靶向藥物治療晚期NSCLC 的經濟學評價較少，泰國關于吉非替尼、厄洛替尼、培美曲塞以及多西他賽二線治療晚期NSCLC 的研究顯示，兩年獲得的質量調整生命年（QALY）分別為0.1745、0.1745、0.1715 和0.1606，所消耗的醫療成本分別為$6237、$8229、$9092 和$6483，吉非替尼具有絕對優勢[13]。

部分研究比較了維持期安慰劑組與吉非替尼治療的經濟效益，研究結果顯示，選用吉非替尼維持治療晚期NSCLC 患者可以節約更多資金，與維持期安慰劑治療進行比較更為劃算[14]。此外，Chouaid 等[15]也開展了這方面的調研，調研結果顯示，整個法國范圍內，每例NSCLC 患者所需治療費用為（45 140.3±23 405.1）美元，整個治療過程中吉非替尼所需藥物費用僅為（4788.5±1607.8）美元，占據總治療費用的10.7%，因此從經濟學上來講吉非替尼屬于晚期NSCLC 患者可接受的治療藥物。Ⅲ期臨床試驗（IPASS）表明，吉非替尼在含EGFR 突變東亞患者的治療中作用效果優于化療，是首選治療藥物，是目前75 歲以上EGFR 突變NSCLC 患者的最佳治療藥物[16]；Ⅳ期臨床試驗表明，吉非替尼屬于二線治療藥物，患者在治療過程中不易出現各類不良反應，耐受性較好，此外，其對于延長患者的生存時間具有重要作用[13]。

針對不良反應，本研究對兩組藥物治療方案進行評價，胃腸道反應是兩組患者較常見的不良反應，基本均為Ⅰ～Ⅱ級，患者可耐受，未出現其他嚴重不良反應，未增加患者醫療成本，兩組的不良反應發生率比較差異無統計學意義。有研究報道，皮疹、腹瀉、皮膚干燥、瘙癢等是EGFR-TKI 的主要不良反應[17]。

根據本研究結果可知，單獨使用多西他賽聯合順鉑方案的單位效果所需的成本、增量成本-效果比最低，所以僅從經濟學角度分析，多西他賽聯合順鉑方案優于多西他賽+順鉑聯合吉非替尼方案。但多西他賽+順鉑聯合吉非替尼方案的有效率較高，故患者經濟許可情況下，可以選擇多西他賽+順鉑聯合吉非替尼方案。

由于臨床實際情況較為復雜，不同藥物治療方案適合不同人群，不同藥物在不同患者之間代謝情況不同，其血藥濃度也應結合具體情況考慮，這要求臨醫師應根據實際情況，同時結合臨床藥師藥物經濟學、代謝動力學、藥理學等實驗結果進行分析后，選擇合適的藥物治療方案。值得注意的是，本研究對患者的隨訪調查時間較短，需延長對患者的隨訪時間，獲得更多數據以進行深層次的研究。