五種核苷類藥物治療慢性乙型病毒性肝炎的成本-效果分析

盛亮亮 邵薈竹 于清英

慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B,CHB）是由感染乙型肝炎病毒（HBV）引起的慢性疾病。據世界衛生組織報道，全球約20 億人曾感染HBV，其中2.4 億人為CHB 患者[1]。據中國疾病預防控制中心統計，我國約有9 000 萬HBV 攜帶者，其中2800 萬為CHB 患者，且以每年90 萬新發病例速度增長[2]。在CHB 患者中，15%～25%會發展成肝硬化或肝細胞癌而致死[3]，可對患者生命健康造成巨大威脅。目前，治療CHB 的主要方法是抗病毒治療，但 其療程長、藥價昂貴，給我國CHB 患者帶來嚴重經濟負擔。因此，本研究就目前國內已上市的5 種核苷類藥物拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋酯治療CHB 患者的短期成本-效果進行分析，以期得到更為經濟有效的治療方案。

1 資料與方法

1.1 資料來源

為了避免研究數據因地區差異或人為因素等導 致的誤差，本研究中5 種核苷類藥物治療CHB 患者的HBV-DNA 轉陰率采用慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）[5]中記錄的5 種藥品臨床試驗數據。見表1、表2。

1.2 研究設計

分別統計目前臨床使用的5 種核苷類抗HBV 藥物（拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋酯）在乙型肝炎e 抗原（HBeAg）陽性和HBeAg 陰性患者中應用1年的短期療效，以乙肝病毒的脫氧核糖核酸（HBV-DNA）轉陰率為療效指標，根據藥物經濟學中的成本-效果分析方法[4]進行成本-效果分析及敏感性分析。

1.3 成本的確定

成本主要包括直接成本、間接成本、隱性成本[6]。直接成本主要包括藥費、檢查費等。因檢查費用、間接成本、隱性成本基本相同，因此，本研究只計算藥品直接成本。拉米夫定片[葛蘭素史克制藥（蘇州）有限公司，國藥準字H20030581，規格：100 mg×14 片，價格：141.30 元/盒]、阿德福韋酯片[葛蘭素史克（天津）有限公司，國藥準字H20050651，規格：10 mg×14 片，價格：206.52 元/盒]、替比夫定片（北京諾華制藥有限公司，國藥準字H20070028，規格：600 mg×7 片，價格：123.20 元/盒）、恩替卡韋片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20052237，規格：0.5 mg×7 片，價格：175.68 元/盒）、富馬酸替諾福韋二吡呋酯片（葛蘭素史克（天津）有限公司，國藥準字H20153090，規格：300 mg×30 片，價格：490.00 元/盒）。藥品價格參照本院2018年12月定價。拉米夫定每日用量100 mg，阿德福韋酯每日用量10 mg，替比夫定每日用量600 mg，恩替卡韋每日用量0.5 mg，富馬酸替諾福韋二吡呋酯片每日用量300 mg。

2 結果

2.1 成本-效果分析

替諾福韋酯的成本-效果比最低，恩替卡韋、替比夫定與替諾福韋酯比較，成本較高且效果不及替諾福韋酯；拉米夫定與替諾福韋酯比較，增量成本-效果比為63.27，即每提高一個療效單位需要多花費63.27 元；阿德福韋酯與替諾福韋酯比較，增量成本效果比為9.77，即每提高一個療效單位需要多花費9.77 元。見表1。

表1 5 種核苷類藥物治療HBeAg 陽性患者1年的 成本-效果分析

拉米夫定的成本-效果比最低，阿德福韋酯與拉米夫定比較，成本高且治療效果不及拉米夫定；替諾福韋酯與拉米夫定比較，增量成本-效果比為108.46，即每提高一個療效單位需多花費108.46 元；替比夫定與拉米夫定比較，增量成本-效果比為171.32，即每提高一個療效單位需多花費171.32 元；恩替卡韋與拉米夫定比較，增量成本-效果比為304.37，即每提高一個療效單位需多花費304.37 元。見表2。

表2 5 種核苷類藥物治療HBeAg 陰性患者1年的 成本-效果分析

2.2 敏感性分析

敏感性分析是分析方案中的主要參數受外界影響發生變化時對方案經濟性評價指標的影響[4]。由于近年來藥品降價是主要趨勢，因此本研究將藥品價格下降10%為指標進行敏感性分析。結果表明，藥價下降10%后得到的成本-效果分析結果與原結果相同。見表3、表4。

表3 5 種核苷類藥物治療HBeAg 陽性患者1年的 敏感性分析

表4 5 種核苷類藥物治療HBeAg 陰性患者1年的 敏感性分析

3 討論

慢性乙型病毒性肝炎是指HBV 檢測為陽性，病程超過半年或發病日期不明確而臨床有慢性肝炎表現者。臨床表現為乏力、畏食、惡心、腹脹、肝區疼痛等癥狀。肝大，質地為中等硬度，有輕壓痛。病情重者可伴有慢性肝病面容、蜘蛛痣、肝掌、脾大，肝功能可異常或持續異常。根據臨床表現分為輕度、中度和重度。而慢性乙肝病毒攜帶是指乙肝病毒檢測為陽性，無慢性肝炎癥狀，1年內連續隨訪3 次以上血清丙氨酸轉氨酶（ALT）和天冬氨酸轉氨酶（AST）均無異常，且肝組織學檢查正常者。慢性乙型肝炎是由于感染乙型肝炎病毒引起的，乙型肝炎患者和HBV 攜帶者是本病的主要傳染源，HBV可通過母嬰、血和血液制品、破損的皮膚黏膜及性接觸傳播。感染HBV 后，受病毒因素、宿主因素、環境因素等影響，會出現不同的結局和臨床類型。

對CHB 治療的總體目標為最大限度地抑制HBV復制，減輕肝細胞炎性壞死和肝纖維化，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、原發性肝癌（HCC）及其他并發癥發生，從而改善患者生命質量和延長生存時間[7]。目前，臨床主要采用聚乙二醇干擾素及核苷類抗病毒藥物進行治療，慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）中已將聚乙二醇干擾素α-2a、恩替卡韋和替諾福韋酯列為慢性乙型病毒性肝炎初治患者的優先推薦用藥。

核苷（酸）類似物這種藥物功能主要是抗病毒，提高免疫及恢復肝功。常見核苷類似物常見核苷類似物有拉米夫定、恩替卡韋、阿德福韋酯、替比夫定等。其中，拉米夫定是一個抑制病毒的藥物，并不能清除乙肝病毒，因為對乙肝病毒cccDNA 沒有作用，cccDNA 在人體內的半衰期為3～4年，如果cccDNA 持續存在，病毒就不會得到清除，停藥后必然復發。因此在應用拉米夫定時，其療效并不完全取決于藥物本身，還和病人對HBV 的特異性免疫反應狀態及病毒毒力密切相關，對于特異性免疫反應弱的病人單獨應用拉米夫定很難達到清除病毒的目的，還要想辦法提高機體對HBV 特異性免疫反應，可以考慮聯合應用胸腺肽、治療性疫苗及高效價乙肝免疫球蛋白等。慢性乙型肝炎的治療越來越趨于長療程，而長期核苷類似物抗病毒的應用必然會發生病毒變異和耐藥，好在目前核苷類似物抗病毒藥物的品種日漸增多，給臨床醫生更多的選擇。因此，有些臨床醫生采用多種核苷類似物抗病毒藥物輪流使用，即：每一種核苷類似物應用還沒有出現病毒學突破和生化學突破前換用其他的核苷類似物。但此時可能已經存在有基因學突破或表型耐藥。這種不同核苷類似物序貫抗病毒的結果可能導致多重耐藥的發生，給后續治療帶來無盡的麻煩，故此不提倡核苷類似物抗病毒序貫治療。

核苷（酸）類似物作用于HBV 的聚合酶區，可通過取代病毒復制過程中延長聚合酶鏈所需的結構相似的核苷，終止鏈的延長，從而抑制病毒復制[8]。核苷類藥物對于HBeAg 陽性及HBeAg 陰性患者的治療效果差異較大，在藥物經濟學分析中若不分開進行比較，結果易產生相對偏差。而在此前的文獻報道中，只有葉曉光和歐陽仁杰[9]針對HBeAg陽性患者進行了藥物經濟學分析，歐陽仁杰[10]針對HBeAg 陰性患者進行了藥物經濟學分析，其余分析均未對HBeAg 陽性及HBeAg 陰性患者分別進行比較。本研究對HBeAg 陽性及HBeAg 陰性患者分別進行了藥物經濟學評價，相對減少了誤差，結果更能合理體現出每種核苷類藥物分別在HBeAg 陽性及HBeAg 陰性患者中的經濟性，可為不同人群選用治療CHB 藥物提供參考。在核苷類藥物治療過程中，如果應用低耐藥基因屏障藥物在治療24 周后發生原發性無應答或應答不佳，即HBV-DNA 定量＞300 拷貝/ml，則需調整治療方案[11]。因此，本研究選擇了治療1年的成本-效果分析，更具有實際工作中的操作性。

HBV 的基因型別具有相對明確的地域分布特征。HBV 的基因型有明確的地域性分布特征：A 型主要在西、北歐及北美洲和非洲中部流行；B 型則主要發現干中國、印度尼西亞及越南，它是變異最多的一種基因型；C 型則主要流行于東亞，如中國、韓國、日本、玻里尼西亞和越南、泰國；D 型在全世界都有發現，但主要在地中海地區和中東地區流行，并延伸到印度；E 型至今則只在非洲有報道；F 型發現在美國及玻里尼西亞、委內瑞拉等地。G 型見于美國、法國等地；H 型發現于尼加拉瓜和美國洛衫磯等地。此外中美洲也有A，C，D 型的發現。而在南非主要流行株為A和D 型。在我國為A、B、C、D 四個基因型別，其中A 型較為少見，分布于甘肅、廣西；B 型在南方各省常見；C 型分布較為廣泛，尤以北方多見；D 型主要分布于西部地區[12]。不同基因型別可影響疾病轉歸和預后，如在我國C 型HBeAg 陽性率高于B 型[12]，B 型年輕CHB 患者更易發展為肝癌等[13]。因此，對于不同基因型的CHB 患者的治療應具有針對性。本研究中的治療效果（HBV-DNA 的轉陰率）采用了5 種核苷類藥物在我國多中心臨床試驗的數據，可顯著降低因地區差異及患者服藥依從性差異等因素對研究結果產生的影響。但由于研究條件局限性，本研究中未涉及各基因分型的治療效果，以期后續深入研究。

本研究結果表明，替諾福韋酯治療HBeAg 陽性患者1年的經濟性更佳；在HBeAg 陰性患者中，拉米夫定在治療1年時經濟性更佳。然而，雖然拉米夫定隨著治療時間延長，血清學轉換率隨之提高，但病毒耐藥突變的發生率也明顯增高，據報道，拉米夫定在用藥第1、2、3、4年病毒耐藥突變的發生率分別為14%、38%、49%、66%[14]。而產生耐藥后，需要改用替諾福韋酯或加用阿德福韋酯進行挽救治療[5,15-16]，可能會導致病情復雜化，間接增加治療成本。因此，在長期治療中，拉米夫定的成本-效果比必然會顯著降低，而療效顯著、耐藥率發生率低的替諾福韋酯將會為經濟有效的藥物。