擺藥機(jī)藥盒中阿卡波糖的穩(wěn)定性分析

戴文鑫 梁健成

1977年，德國(guó)拜耳公司的Schmidt 研究員發(fā)現(xiàn)了α-糖苷酶—阿卡波糖（Bayg5421）與α-淀粉酶抑制劑—BAYe4609[1]。隨后，相關(guān)報(bào)道證實(shí)阿卡波糖可降低餐后血糖，改善餐后高胰島素血癥、高三酰甘油血癥，并且首次報(bào)道該藥物具有腹脹、肛門(mén)排氣增多、腹瀉等輕微不良反應(yīng)，而高碳水化合物飲食可增加該不良反應(yīng)發(fā)生[2-3]。阿卡波糖主要通過(guò)抑制小腸壁細(xì)胞刷狀緣的α-糖苷酶活性，延緩腸道內(nèi)寡糖、雙糖或多糖（抑制蔗糖酶、麥芽糖酶、糊精酶和葡萄糖淀粉酶）的降解，從而延緩葡萄糖和果糖吸收，以達(dá)到降低餐后血糖的效果[4]。

隨著藥房信息化、自動(dòng)化發(fā)展，越來(lái)越多的住院藥房的單劑量口服擺藥也由原來(lái)的手工擺藥變?yōu)閿[藥機(jī)自動(dòng)分包。擺藥機(jī)的引入顯著提高了住院藥房口服藥的擺藥效率和準(zhǔn)確率，同時(shí)原來(lái)即拆即擺即服，24 h 內(nèi)即可把拆零藥物消耗掉的擺藥模式也演變成現(xiàn)在由擺藥機(jī)提前將藥品拆零進(jìn)行單劑量分包裝的擺藥模式。但擺藥機(jī)中的藥品儲(chǔ)存盒并不是一個(gè)完全密閉環(huán)境，對(duì)于一些儲(chǔ)藏條件要求較高的藥物會(huì)產(chǎn)生一定影響。在保持相同室內(nèi)溫度和濕度環(huán)境下，本研究就擺藥機(jī)藥盒中拆零的進(jìn)口和國(guó)產(chǎn)阿卡波糖片在不同存儲(chǔ)時(shí)間下外觀性狀進(jìn)行比較，并采用高效液相色譜法（HPLC）測(cè)定其含量，計(jì)算百分標(biāo)示量，以評(píng)價(jià)擺藥機(jī)藥盒中的進(jìn)口和國(guó)產(chǎn)阿卡 波糖的穩(wěn)定性。

1 儀器與試劑

1.1 儀器

BP211D 單盤(pán)分析天平（SARTORIUS）；高效液相色譜儀系統(tǒng)（LC-10ATvp 泵，SPD-10Avp 紫外檢測(cè)器，CTO-10ASvp 柱溫箱，LC-solution 色譜工作站）。

1.2 試劑與試藥

國(guó)產(chǎn)阿卡波糖（杭州中美華東制藥有限公司，批號(hào)：1708106），進(jìn)口阿卡波糖（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批號(hào)：BJ41467），阿卡波糖標(biāo)準(zhǔn)品（中國(guó)食品藥品檢定研究院，含量：96.6%），磷酸氫二鈉（分析純，天津市大茂化學(xué)試劑廠），磷酸二氫鈉（分析純，廣東省臺(tái)山市粵僑試劑塑料有限公司），乙腈（色譜純，賽默飛世爾科技有限公司），純化水（自制）。

2 方法與結(jié)果

2.1 性狀比較

在室溫25 ℃和相對(duì)濕度60%環(huán)境下，將進(jìn)口和國(guó)產(chǎn)阿卡波糖拆零放于同一擺藥機(jī)相同藥盒中，并將藥盒放入擺藥機(jī)，分別保存1 d、3 d、6 d、8 d、10 d、15 d，與密封包裝現(xiàn)拆零的阿卡波糖的外觀性狀進(jìn)行比較。拆零儲(chǔ)存于擺藥機(jī)藥盒中的進(jìn)口和國(guó)產(chǎn)阿卡波糖隨著儲(chǔ)存時(shí)間增加均由原來(lái)的白色變成了灰黃色。

2.2 色譜條件

優(yōu)利特C18柱（4.6 mm×250 mm）；流動(dòng)相：磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鉀600 mg、無(wú)水磷酸氫二鈉279 mg，加水溶解并稀釋至1000 ml）∶乙睛=93∶7；流速：1.5 ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：210 nm；柱溫：30 ℃；進(jìn)樣量：20 μl[5]。在上述色譜條件下測(cè)定，見(jiàn)圖1。

2.3 線性關(guān)系考察

精密稱(chēng)取阿卡波糖對(duì)照品0.3726 g，加適量水置于25 ml 容量瓶中溶解，加水定容至刻度制成每毫升1.4396 mg 的標(biāo)準(zhǔn)品儲(chǔ)備液；分別精密量取0.5、1.0、1.5、2.0、2.5 ml，置于10 ml 容量瓶中，加流動(dòng)相定容至刻度，搖勻。精密吸取20 μl 注入液相色譜儀，記錄峰面積。阿卡波糖在0.072～0.36 mg/ml 范圍內(nèi)，色譜峰面積（A）與濃度（C）呈良好的線性關(guān)系，回歸方程：y=2398 684.2713x+7619.6353，（R2= 0.9996）。

2.4 精密度試驗(yàn)

取上述對(duì)照品溶液重復(fù)進(jìn)樣5 次，每次20 μl，阿卡波糖所得峰面積的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）為0.57%。

2.5 重復(fù)性試驗(yàn)

精密稱(chēng)取同一批樣品5 份，按上述色譜條件來(lái)測(cè)定其峰面積，阿卡波糖RSD=0.70%。

2.6 穩(wěn)定性試驗(yàn)

取同一批樣品的供試品溶液，在室溫下放置2、4、6、12、24 h 后測(cè)定，峰面積的RSD 為1.2%（n=5），說(shuō)明供試品溶液至少在24 h 內(nèi)穩(wěn)定。

2.7 回收率試驗(yàn)

精密稱(chēng)取相當(dāng)于阿卡波糖約40、50、60 mg 的新拆零樣品粉末（各3 份），置于200 ml 量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，每次20 μl 注入HPLC 儀。測(cè)得平均回收率99.46%，RSD= 0.87%。

2.8 百分標(biāo)示量測(cè)定

在室溫25 ℃和相對(duì)濕度60%環(huán)境下，將進(jìn)口和國(guó)產(chǎn)阿卡波糖各3 批若干拆零放于同一擺藥機(jī)藥盒中，并將藥盒放入擺藥機(jī)，分別保存1 d、3 d、6 d、8 d、10 d、15 d，按時(shí)間各取3 批，每批10 片樣品，精密稱(chēng)定，研細(xì)，精密稱(chēng)取適量（約相當(dāng)于阿卡波糖50 mg），置于200 ml 量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，照2.2 項(xiàng)下色譜條件，每次20 μl 注入HPLC。見(jiàn)表1。

2.9 加速實(shí)驗(yàn)

將進(jìn)口和國(guó)產(chǎn)阿卡波糖拆零后立即通過(guò)擺藥機(jī)分包，每包10 片，在（30±2）℃、相對(duì)濕度為（75±5）%條件下放置在室內(nèi)，進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)。分別在1、2、3 d 各取3 包樣品，按2.8 方法檢測(cè)百分標(biāo)識(shí)量。見(jiàn)表2。

3 討論

阿卡波糖百分標(biāo)示量測(cè)定實(shí)驗(yàn)中，藥盒中的國(guó)產(chǎn)阿卡波糖片的百分標(biāo)示量在第10 天已降低至89.46%，低于藥品有效期百分標(biāo)示量的要求；而進(jìn)口的阿卡波糖片的百分標(biāo)示量也于第15 天降至90.70%，雖然還未低于效期要求，但可預(yù)見(jiàn)的是，很快將降低到效期要求以下。兩種阿卡波糖的光澤度均明顯降低，外觀顏色由白色變?yōu)榘迭S色。由此可見(jiàn)，機(jī)擺藥盒的儲(chǔ)存條件無(wú)法保證阿卡波糖的長(zhǎng)期存放。

對(duì)于擺藥機(jī)分包好的藥品，通常會(huì)在24 h 內(nèi)使用完畢。若患者忘記服用，在病房等普通保存環(huán)境下，分包好的藥品若對(duì)環(huán)境影響較敏感，則易見(jiàn)光分解、發(fā)生氧化等變化，數(shù)天后繼續(xù)使用會(huì)藥效導(dǎo)致降低甚至失效，影響治療[5]。

圖1 阿卡波糖高效液相色譜圖

藥品包裝是保證藥品質(zhì)量的重要因素，離開(kāi)藥品包裝就失去了其原本最適合的儲(chǔ)存環(huán)境，對(duì)藥物的質(zhì)量維護(hù)是相當(dāng)不利的。拆除原包裝后的藥物，儲(chǔ)存環(huán)境發(fā)生了很大變化，不可能再是一個(gè)密閉、密封、干燥的儲(chǔ)存環(huán)境，不能達(dá)到說(shuō)明書(shū)要求的存儲(chǔ)條件。因此容易發(fā)生各類(lèi)物理化學(xué)變化，使藥品發(fā)生變色、變質(zhì)、吸潮、分解等，而且這些環(huán)境因素的影響是相互促進(jìn)、共同作用的[6]。藥品原包裝拆除后，由于儲(chǔ)存條件的改變，藥品各方面質(zhì)量指標(biāo)受到不同程度影響，因此不可能達(dá)到原包裝規(guī)定的有效期[7]。剝離原包裝加入機(jī)擺藥盒的藥物亦是如此[8]，會(huì)出現(xiàn)以下質(zhì)量問(wèn)題：1）藥品外觀性狀的改變；2）藥品水分超標(biāo)，尤其是易潮解藥品；3）藥品藥物含量降低，尤其是見(jiàn)光易分解、易被氧化分解藥物；4）微生物污染，甚至引起藥品變質(zhì)；5）不良反應(yīng)增加。上述情況均會(huì)導(dǎo)致藥品有效期發(fā)生改變，藥效降低或失效[9]，甚至導(dǎo)致毒性增加。阿卡波糖是一種對(duì)溫度敏感、易堿解、易被氧化分解的藥物[10]。機(jī)擺藥盒內(nèi)的空間并非密閉空間，與外界存在著空氣交換[11]。已經(jīng)加入到機(jī)擺藥盒中的藥物，若不能在短時(shí)間內(nèi)消耗完，在機(jī)擺藥盒里儲(chǔ)存較長(zhǎng)時(shí)間，會(huì)使藥物污染變質(zhì)。而由于國(guó)產(chǎn)的阿卡波糖儲(chǔ)存條件要求高于進(jìn)口產(chǎn)品，其穩(wěn)定性也略低于進(jìn)口產(chǎn)品，實(shí)驗(yàn)結(jié)果中也體現(xiàn)了這一點(diǎn)，所以在機(jī)擺藥盒中保持藥效的時(shí)間也短于進(jìn)口產(chǎn)品，因此需引起高度關(guān)注。為了保證擺藥機(jī)所分包藥品的質(zhì)量，需嚴(yán)格控制擺藥機(jī)所處環(huán)境的溫度、濕度，相對(duì)濕度應(yīng)控制在45%～65%，并做好日常記錄維護(hù)[12-13]。將擺藥機(jī)安裝于獨(dú)立的帶空調(diào)的房間，并定期更換擺藥機(jī)以及機(jī)擺藥盒內(nèi)的干燥劑，確保藥品質(zhì)量[14]。其次，日常工作中要根據(jù)擺藥機(jī)統(tǒng)計(jì)的每日消耗量，做好藥品的拆零計(jì)劃，縮短拆零藥品的流通周期，以3～5 d 為宜，保證藥品質(zhì)量[15]。對(duì)于一些易被氧化分解的藥物應(yīng)特別注意減少單次加藥數(shù)量，增加加藥次數(shù)，杜絕其在機(jī)擺藥盒內(nèi)的長(zhǎng)期存放。本研究選擇了拆零后易變色的阿卡波糖進(jìn)行檢測(cè)，然而，拆零后穩(wěn)定性受極大影響的藥物有多種，如丙戊酸鈉、阿莫西林克拉維酸鉀、門(mén)冬氨酸鉀鎂等。隨著擺藥機(jī)逐漸應(yīng)用于各大醫(yī)院，藥品生產(chǎn)廠家應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品模擬相關(guān)環(huán)境做出對(duì)應(yīng)的穩(wěn)定性測(cè)試，為各醫(yī)院的拆零藥品質(zhì)量提供數(shù)據(jù)支持。

表1 不同存儲(chǔ)時(shí)間下樣品的百分含量結(jié)果

表2 樣品加速實(shí)驗(yàn)的百分含量結(jié)果