注射用苯磺順阿曲庫銨的配伍穩(wěn)定性分析

張 麗 卓秋琪 羅 舟 李 偉

苯磺順阿曲庫銨是一種中時(shí)效非去極化肌松藥物，用于手術(shù)和其他操作以及重癥監(jiān)護(hù)治療，該藥于1996年于英國首次上市，為雅培和葛蘭素史克公司聯(lián)合研發(fā)，原研公司上市劑型為注射液[1-2]。目前國內(nèi)市場(chǎng)上除原研公司產(chǎn)品外，尚無注射液獲批。由于苯磺順阿曲庫銨水溶液的穩(wěn)定性較差，為提高制劑穩(wěn)定性，國內(nèi)公司選擇開發(fā)凍干制劑產(chǎn)品，且于2006年上市。苯磺順阿曲庫銨為季銨鹽，在生理pH 和體溫條件下即可進(jìn)行霍夫曼降解反應(yīng)[3]。原研產(chǎn)品說明書指出，苯磺順阿曲庫銨注射液于5 ℃保存時(shí)，其效價(jià)每年降低5%，于25 ℃保存時(shí)，其效價(jià)每個(gè)月降低5%，一旦離開冰箱（2～8 ℃）放置在25 ℃下，即使重新放回冰箱，樣品溶液必須在21 d 內(nèi)使用完[4]。本研究參考原研說明書的臨床配制方法，研究不同劑型的苯磺順阿曲庫銨產(chǎn)品與不同臨床溶劑之間的配伍穩(wěn)定性，主要檢測(cè)項(xiàng)目包括配伍溶液的外觀性狀、pH、滲透壓、不溶性微粒、有關(guān)物質(zhì)、苯磺順阿曲庫銨含量及與葡萄糖注射液配伍時(shí)5-羥甲基糠醛含量，從而為臨床安全合理用藥提供依據(jù)。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

Mettle Teledo XP205 電子天平[梅特勒-托利多儀器（上海)有限公司]；Mettle Teledo S220 酸度計(jì)[梅特勒-托利多儀器（上海）有限公司]；Waters e2695高效液相色譜儀（美國Waters）；GWF-5JA 微粒分析儀（天河醫(yī)療儀器有限公司）；OM806 冰點(diǎn)滲透壓儀（雅森國際集團(tuán)有限公司）。

1.2 試藥

凍干粉針劑產(chǎn)品A（深圳萬樂藥業(yè)有限公司，批號(hào)：140402，規(guī)格：5 mg）；凍干粉針劑產(chǎn)品B[東英（江蘇）藥業(yè)有限公司，批號(hào)：A20140512，規(guī)格：5 mg]；注射液產(chǎn)品C[葛蘭素史克（天津）有限公司，批號(hào)：T633，規(guī)格：5 ml∶10 mg]；苯磺順阿曲庫銨對(duì)照品（中國食品藥品檢定研究院，批號(hào)：101170- 201601，規(guī)格：97.1%）；5-羥甲基糠醛對(duì)照品（中國食品藥品檢定研究院，批號(hào)：111626-201610，規(guī)格：99.2%）；0.9%氯化鈉注射液（江西科倫藥業(yè)有限公司，批號(hào)：D13021304-2）；5%葡萄糖注射液（江西科倫藥業(yè)有限公司，批號(hào)：D130929）；甲醇（Fisher Chemical，批號(hào)：164784）；乳酸鈉林格注射液（湖南科倫藥業(yè)有限公司，批號(hào)：A130207A）；乙腈（默克股份有限公司，批號(hào)：10887030719）；磷酸二氫鉀（廣東光華科技股份有限公司，批號(hào)：20170629）；磷酸（天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)：20160307）。

2 方法與結(jié)果

2.1 供試品溶液制備

參考苯磺順阿曲庫銨注射液藥品說明書[4]的臨床給藥配制方法，取凍干粉針劑產(chǎn)品A、凍干粉針劑產(chǎn)品B 加入注射用水，配制成濃度為2 mg/ml 的復(fù)溶藥液。注射液產(chǎn)品C 可直接作為復(fù)溶藥液。取上述3 種復(fù)溶藥液分別用6 種不同的臨床輸液溶劑（溶劑1：注射用水；溶劑2：0.9%氯化鈉注射液；溶劑3：5%葡萄糖注射液；溶劑4：4%葡萄糖-0.18%氯化鈉；溶劑5：2.5%葡萄糖-0.45%氯化鈉；溶劑6：乳酸鈉林格注射液）稀釋至臨床輸液濃度0.1 mg/ml，作為臨床配伍溶液供試品。

2.2 配伍穩(wěn)定性

將2.1 項(xiàng)下配制的供試品溶液于室溫（25 ℃）條件下放置24 h，分別于0 h 和24 h 取樣分析配伍溶液的穩(wěn)定性。參照《中國藥典》2015年版二部注射用苯磺順阿曲庫銨的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[5]，測(cè)定配伍溶液的pH 值、滲透壓、不溶性微粒及雜質(zhì)、苯磺順阿曲庫銨、5-羥甲基糠醛含量。

結(jié)果顯示：在樣品溶液放置的時(shí)間范圍內(nèi)，3 個(gè)廠家兩種不同劑型產(chǎn)品配伍溶液的pH、滲透壓、不溶性微粒結(jié)果均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定范圍，雜質(zhì)、苯磺順阿曲庫銨、5-羥甲基糠醛含量均在限度范圍內(nèi)；各配伍溶液放置24 h 后苯磺順阿曲庫銨及5-羥甲基糠醛含量均無明顯變化，總雜質(zhì)含量有所增加，變化趨勢(shì)基本一致。放置24 h 后，3 個(gè)廠家產(chǎn)品與6 種溶劑的配伍溶液的pH、滲透壓、不溶性微粒及雜質(zhì)、苯磺順阿曲庫銨和5-羥甲基糠醛含量變化值比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表1、表2。

3 討論

注射用苯磺順阿曲庫銨的主要成分為苯磺順阿曲庫銨。阿曲庫銨有4 個(gè)手性原子，并且分子結(jié)構(gòu)對(duì)稱，因此有10 種立體異構(gòu)體。順式阿曲庫銨是阿曲庫銨的順式異構(gòu)體，它與阿曲庫銨具有相似的肌松效應(yīng)和代謝方式，其效能強(qiáng)于阿曲庫銨，是近年來臨床麻醉中最常用的中時(shí)效非去極化肌松藥之一。美國藥典（USP32-NF27）、英國藥典（BF2010）和歐洲藥典均收錄了苯磺酸阿曲庫銨，規(guī)定采用含有非揮發(fā)性緩沖鹽的流動(dòng)相梯度洗脫對(duì)其有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行檢查，并提供了可能存在的部分有關(guān)物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式及名稱；但是，苯磺順阿曲庫銨未見收載。《中華人民共和國藥典：二部》（2010年版）收載了 苯磺順阿曲庫銨及注射用苯磺順阿曲庫銨，對(duì)有關(guān)物質(zhì)總量和部分單個(gè)有關(guān)物質(zhì)含量限度進(jìn)行控制，但是缺乏雜質(zhì)對(duì)照品和典型色譜行為參照。

本研究結(jié)果表明，注射用苯磺順阿曲庫銨凍干產(chǎn)品和注射液兩種劑型與6 種溶劑的配伍溶液在室溫放置24 h 后其pH、滲透壓、不溶性微粒及雜質(zhì)、苯磺順阿曲庫銨和5-羥甲基糠醛含量的變化值比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但注射用苯磺順阿曲庫銨凍干產(chǎn)品配伍溶液的總雜質(zhì)增加量小于注射液樣品，因此與注射液比較，注射用苯磺順阿曲庫銨凍干產(chǎn)品配伍溶液的穩(wěn)定性較好。

研究還發(fā)現(xiàn)，注射用苯磺順阿曲庫銨與溶劑6的配伍溶液在室溫條件下放置24 h 后，雖然配伍溶液的滲透壓、pH、不溶性微粒、雜質(zhì)含量沒有發(fā)生明顯變化，但配制起始的苯磺順阿曲庫銨注射液配伍溶液的總雜質(zhì)含量均大于其他稀釋溶劑，結(jié)合原研產(chǎn)品說明書[4]可以推斷，苯磺順阿曲庫銨與乳酸鈉林格注射液的相容性不及其他稀釋溶劑。

5-羥甲基糠醛由葡萄糖或果糖脫水生成的化學(xué)物質(zhì)，分子中含有一個(gè)呋喃環(huán)，一個(gè)醛基和一個(gè)羥甲基，其化學(xué)性質(zhì)比較活潑，可以通過氧化、氫化和縮合等反應(yīng)制備多種衍生物，是重要的精細(xì)化工原料。此外，5-羥甲基糠醛是葡萄糖等單糖化合物在高溫或弱酸等條件下脫水產(chǎn)生的醛類化合物，可對(duì)人體橫紋肌和內(nèi)臟造成破壞[6]，根據(jù)藥物審評(píng)中心“5-羥甲基糠醛的檢查方法及限度要求初探”建議[7]，目前一般要求將5-羥甲基糠醛控制在0.025%（按葡萄糖含量計(jì)算）以下，折算成每毫升中5-羥甲基糠醛的限度為12.5 μg。本研究同時(shí)對(duì)兩種劑型與葡萄糖注射液配伍溶液中5-羥甲基糠醛的含量進(jìn)行了考察，結(jié)果表明：凍干粉針及注射液兩種劑型產(chǎn)品與葡萄糖注射液的配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)中，5-羥甲基糠醛的含量均無明顯增加趨勢(shì)，5-羥甲基糠醛的含量符合文獻(xiàn)[7]報(bào)導(dǎo)的安全限度范圍。

表1 不同產(chǎn)品配伍溶液的pH、滲透壓比、不溶性微粒穩(wěn)定性

表2 不同產(chǎn)品配伍溶液的雜質(zhì)、苯磺順阿曲庫銨和5-羥甲基糠醛含量(%)

綜上所述，在臨床配伍方面，相比于注射液劑型，苯磺順阿曲庫銨凍干粉針劑的配伍溶液較穩(wěn)定。且建議本品凍干制劑在臨床使用中先采用注射用水溶解藥品后，再用臨床配伍注射劑0.9%氯化鈉、5%葡萄糖、4%葡萄糖-0.18%氯化鈉、2.5%葡萄糖-0.45%氯化鈉稀釋至濃度為0.1 mg/ml 的注射液供靜脈輸注使用，建議現(xiàn)配現(xiàn)用，不推薦乳酸鈉林格注射液及5%葡萄糖-乳酸鈉林格注射液作為本品的稀釋液。