臨床藥師對低分子肝素鈣治療 過敏性紫癜患兒的藥學監護

康冰亞 趙熙婷 張 璐 朱曉麗 袁業紅 孟 菲 楊亞蕾

過敏性紫癜（Henoch-Schonlein purpura,HSP）是兒童期最常見的血管炎，主要以小血管炎為病理改變的全身綜合征。HSP 的主要臨床表現為非血小板減少性可觸性皮膚紫癜，伴或不伴腹痛、胃腸出血、關節痛等癥狀[1]，嚴重者出現腎臟損傷表現，如血尿、蛋白尿[2]。大部分HSP 患者存在高黏滯血癥，大量血小板和纖維蛋白沉積于體內，表現為血管內凝血，常規治療方法為對因治療，如避免接觸過敏性藥物和食物，控制感染等對癥治療，如使用抗組胺藥物、維生素C、止血、抗凝治療等[3]。

低分子肝素鈣作為臨床常用的抗凝溶栓及抗血小板類藥物，具有保護血管內皮，防止血小板黏附的作用。低分子肝素鈣可改善腎小球結構和功能，其主要作用機制是通過抑制腎小球系膜細胞和基質增生，減慢膠原纖維形成速度而實現，并且還能有效地緩解過敏性紫癜患者血液高凝的狀態。臨床長 期應用低分子肝素鈣時可能也會導致多種不良反應，如消化道出血、血小板減少。因此應用低分子肝素鈣時應謹慎，臨床藥師有必要對其臨床應用進行藥學監護。藥學監護是臨床藥師通過與其他專業人員和患者合作，設計藥物治療計劃，從而發現潛在或實際存在的用藥問題，解決問題，防止潛在用藥問題出現。本案例分析了1 例HSP 患者在使用低分子肝素鈣治療時的藥學監護，現報道如下。

1 病例簡介

患兒，男，14 歲，身高175 cm，體重45 kg，體重指數14.69 kg/m2，2018年6月20日因“發現皮膚紫癜2 周”入院，2 周前患兒無明顯誘因腋窩部出現少量皮疹，伴瘙癢，家屬未予重視；10 d 前皮疹加重分布于雙下肢、腰部及背部，量較多，無腹痛及關節痛，至當地縣中醫院，診斷為“皮膚病”，予藥物口服治療2 d，效果不佳；8 d 前至開封市淮河醫院就診，查尿常規：隱血陰性，尿蛋白陰性，查血常規：白細胞10.12×109/L，中性粒細胞44.18%，淋巴細胞43.72%，診斷為“過敏性紫癜”，給予靜脈輸液復方甘草酸苷針、地塞米松針，口服鹽酸奧洛他定及外涂藥物治療5 d，未見明顯好轉，遂轉至我院，入院診斷為：過敏性紫癜。

入院后予以低分子肝素鈣每天1 次進行抗凝治療，期間給予其他對癥治療的藥物。入院后查血常規示：白細胞9.4×109/L，紅細胞5.84×1012/L，血 紅蛋白177 g/L，血小板207×109/L，中性粒細胞34.4%；血栓止血相關檢測：D-二聚體0.11 mg/L，纖維蛋白（原）降解產物2.41 μg/ml。低分子肝素鈣抗凝治療6 d 后，患兒皮膚紫癜出現反復，雙下肢及腰背部皮膚紫癜新出，量多，針尖至米粒大小，色鮮紅，高出皮膚，扶之礙手，加用昆仙膠囊。復查血常規示：血小板72×109/L，血小板壓積0.085%；血栓止血相關檢測：D-二聚體0.31 mg/L，纖維蛋白（原）降解產物6.32 μg/ml。與入院時相比，患兒血小板下降明顯，D-二聚體、纖維蛋白（原）降解產物增加，疑為低分子肝素鈣所致，考慮到患兒紫癜病情反復，繼續給予抗凝治療，密切觀察患兒血小板變化。抗凝治療第8 天，復查患兒血常規示：白細胞5.5×109/L，紅細胞4.81×1012/L，淋巴細胞51%↑，血小板64×109/L，血小板呈持續下降趨勢，患兒身上皮膚紫癜逐漸消退，無新出紫癜，病情已控制且未再反復，考慮到血小板持續降低可能會誘發患兒出血的風險，臨床藥師跟醫師溝通后，建議停用低分子肝素鈣，醫師采納建議。停用低分子肝素鈣2 d 后，復查患兒血常規示：白細胞9.2×109/L，紅細胞5.73×1012/L，血小板79×109/L，血小板已呈逐漸上升趨勢。停用低分子肝素鈣5 d 后，復查血常規示：白細胞9.1×109/L↑，紅細胞5.93×1012/L，血小板130×109/L，血小板已經恢復至正常。患兒皮膚紫癜已消退，未再反復，準予出院。低分子肝素鈣停用前后血小板具體變化趨勢見圖1。

圖1 低分子肝素鈣停用前后血小板變化趨勢

2 討論

HSP 是兒童常見的自身免疫性疾病，發病機制尚不明確，可能與飲食、免疫、藥物等多種因素相關[4]，T 細胞功能改變、細胞因子和炎癥介質的參與、凝血與纖溶機制的紊亂，易感基因等因素在HSP 發病中也起著重要作用。流行病學研究表明：HSP 可發生于所有年齡段兒童，多見于2～6 歲，其中4～6 歲發病率最高，秋冬季節發病多見。近年來研究表明，HSP 患兒多存在高黏血癥，腎臟血流變慢，加重腎臟缺血，而HSP 預后與腎臟損害程度密切相關，而低分子肝素鈣可改善患兒血液高凝狀態[5-7]。

急性期HSP 存在高黏滯血癥，增強血小板聚集，循環免疫復合物的形成和沉積強紅細胞表面正電荷，出現紅細胞聚集，從而使得血液濃縮、血流緩慢[8]。而低分子肝素通過激活抗凝血酶Ⅲ的活性，糾正患兒血液的高凝狀態，降低血黏度的目的，從而起到抗血栓、抗凝的作用。并且肝素可改善腎小球的結構與功能，該作用主要通過抑制腎小球系膜細胞核基質增生，減慢膠原纖維形成速度。過敏性紫癜患者應用低分子肝素鈣時可有效緩解患者血液高凝狀態、減少蛋白尿，預防紫癜性腎炎的發生。

該案例中患兒初入院時復查血常規顯示：血小板207×109/L，此時患兒血小板指標正常，入院后給予低分子肝素鈣靜脈滴注6 d，復查血常規顯示：血小板72×109/L，與入院時相比，患兒血小板呈現下降的趨勢，停用低分子肝素鈣5 d 血小板恢復正常。據文獻[9]報道，由低分子肝素鈣誘導的血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia,HIT）發生率為0.1%～1%。而很多因素均可引起血小板下降，如重癥感染、藥物性血小板減少、血液系統疾病、血栓性血小板減少性紫癜、放化療后、脾功能亢進等。經過輔助檢查及臨床鑒別診斷基本排除疾病的誘因，最終考慮與治療過程中使用的低分子肝素鈣有關。藥師分析患者治療中主要使用的藥物是低分子肝素鈣，而低分子肝素鈣說明書中明確提示其有血小板減少的不良反應，且停用低分子肝素鈣后，患兒血小板很快恢復正常。故考慮可能為低分子肝素鈣所致的不良反應。根據我國藥品不良反應關聯性評價分析方法5 條原則，將此例低分子肝素鈣導致血小板下降評價為“很可能”。

HIT 的發病機制主要是：肝素分子帶大量負電荷，而存在于血小板α顆粒內的血小板因子PF4 的C端含高濃度賴氨酸殘基，可以高親和力與肝素相結合，從而形成大分子復合物肝素-PF4（H-PF4）。肝素形成H-PF4 后失去活性，這也是肝素體內滅活的途徑之一。肝素和PF4 本身都不是抗原，形成H-PF4復合物后構象均發生變化，PF4 構象變得松散，多個抗原表位在第3，第4 半胱氨酸殘基之間暴露出來，發生機體內免疫反應，產生的免疫蛋白直接與H-PF4作用形成IgG-H-PF4 復合物，該復合物結合到血小板膜受體上，引起大量血小板激活、聚集，導致血小板數量下降。

總之，本案例討論的是一例過敏性紫癜患兒應用低分子肝素鈣時出現血小板下降的情況，臨床藥師通過對低分子肝素鈣進行藥學監護，及時發現問題并向臨床大夫反饋溝通，協助大夫制定用藥方案，在該案例中臨床藥師充分發揮其專業特長，參與整個治療過程，從而確保臨床安全、有效合理用藥。