慢性阻塞性肺疾病發(fā)病機(jī)制的研究

馬宏境 劉彬

摘要：慢性阻塞性肺疾病（COPD）在全球的發(fā)病率不斷地上升，在我國發(fā)病率以及死亡率也居高不下，臨床對(duì)于COPD的研究有很多，包括預(yù)防、診斷以及治療等方面，很大程度上提高了人們對(duì)于COPD的認(rèn)知。但是，目前對(duì)于COPD的發(fā)病機(jī)制尚無明確定論，公認(rèn)的主要為炎癥、蛋白酶-抗蛋白酶失衡以及氧化-抗氧化失衡這三種學(xué)說，但是近幾年來，研究者在這三種發(fā)病機(jī)制有了更深的研究，也發(fā)現(xiàn)了新的可能的發(fā)病機(jī)制，本文將對(duì)此進(jìn)行闡述，為COPD的診治提供理論參考。

關(guān)鍵詞：慢性阻塞性肺疾病;COPD;呼吸系統(tǒng);發(fā)病機(jī)制

中圖分類號(hào)：R563? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.10.018

文章編號(hào)：1006-1959（2019）10-0050-03

Abstract：The incidence of chronic obstructive pulmonary disease （COPD） is increasing globally， and the incidence and mortality in China are also high. There are many clinical studies on COPD， including prevention， diagnosis and treatment. Increased awareness of COPD. However， there is no clear-cutting theory about the pathogenesis of COPD. It is generally recognized as the three theories of inflammation， protease-antiprotease imbalance and oxidative-antioxidative imbalance. However， in recent years， researchers have had these three pathogenesis mechanisms. Deeper research has also discovered new possible pathogenesis， which will be elaborated in this paper to provide a theoretical reference for the diagnosis and treatment of COPD.

Key words：Chronic obstructive pulmonary disease;COPD;Respiratory system;Pathogenesis

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種常見的呼吸道慢性疾病，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)展為肺心病和呼吸衰竭等較嚴(yán)重的疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球約有2.1億COPD患者，在40歲以上人群的發(fā)病率高達(dá)9%，是全世界呼吸系統(tǒng)發(fā)病率和死亡率的主要原因，預(yù)計(jì)到2020年它將成為第3大死亡原因和第5大致殘?jiān)颍谖覈浒l(fā)病率也呈逐年上升之勢(shì)，已成為危害我國人民健康的第3大疾病[1]。為了更好地治療COPD患者，研究人員對(duì)COPD做了大量的研究，主要包括發(fā)病的誘因、發(fā)病的機(jī)制、疾病的診治以及預(yù)防等[2]。其發(fā)病機(jī)制目前所公認(rèn)的主要有以下幾種：氣道和肺部炎癥、蛋白酶-抗蛋白酶失衡以及氧化-抗氧化失衡，近年隨著對(duì)發(fā)病機(jī)制的研究的深入，研究者也有了新的發(fā)現(xiàn)，提出了新的發(fā)病機(jī)制，本文將對(duì)COPD的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行論述。

1炎癥機(jī)制

研究發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)在COPD的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用，免疫細(xì)胞（中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞）的重復(fù)和進(jìn)行性激活是這種慢性炎癥的發(fā)病的原因之一[3]。但是COPD是一種很復(fù)雜的炎癥疾病，其發(fā)病涉及多種炎癥和結(jié)構(gòu)細(xì)胞，目前已知的炎性因子主要有以下幾種。

1.1 C反應(yīng)蛋白（CRP）? ?CRP是由肝產(chǎn)生的一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，正常情況下人體內(nèi)濃度較低，但是當(dāng)人體處于急性炎癥階段時(shí)，其在血清中的濃度會(huì)迅速上升，同時(shí)隨人體炎癥的逐漸消失，其在血清的中的水平也快速降低，能夠快速的反映出患者體內(nèi)炎癥的變化，臨床常用來檢測(cè)COPD炎癥反應(yīng)的分期，還可以作為衡量治療效果的指標(biāo)之一[4]。研究發(fā)現(xiàn)CRP與COPD的有很密切的關(guān)系，劉東蘭等[5]以128例COPD 患者為研究對(duì)象，按病情分為3組，分別測(cè)定3組 CRP以及IL-6的含量，發(fā)現(xiàn)CRP以及IL-6在COPD急性加重期組、穩(wěn)定期組以及健康受試者的水平，兩兩比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明隨著COPD病情的變化，血清中CRP的濃度也發(fā)生了，從而推斷出CPR可能參與了COPD疾病的炎癥反應(yīng)，可能是COPD的發(fā)病炎癥因子之一。

1.2降鈣素原（PCT）? PCT主要由人體的甲狀腺C細(xì)胞產(chǎn)生，當(dāng)人體受到細(xì)菌感染，細(xì)胞內(nèi)的毒素刺激甲狀腺細(xì)胞，促進(jìn)了PCT的釋放、合成加以促進(jìn)。PCT作為對(duì)炎性感染的血清學(xué)指標(biāo)之一，臨床上常根據(jù)其水平，再結(jié)合患者的癥狀，將PCT作為使用抗感染藥物的標(biāo)志之一[6]。但是隨著對(duì)PCT研究的深入，發(fā)現(xiàn)其與COPD的發(fā)病有著密切的關(guān)系。李郝等[7]將50例COPD急性加重期患者的臨床資料與同期體檢的正常健康人相比較，發(fā)現(xiàn)COPD急性加重期患者血清PCT顯著高于正常健康人，初步推斷COPD的患者在急性加重期可能出現(xiàn)了細(xì)菌的感染，加上炎癥的影響，共同引起了PCT的升高，其中具體的機(jī)制還待進(jìn)一步深入，總之PCT與COPD的病情有密切的關(guān)系。

1.3白細(xì)胞介素（IL）? COPD的發(fā)病以及發(fā)展的整個(gè)過程中，有許多特異性的白細(xì)胞介素家族成員參與，不管是COPD的不同的時(shí)段、不同的發(fā)病部位，它們都相互作用，密不可分，共同引起患者氣道的炎癥損傷及重塑，目前研究較多的白細(xì)胞介素主要為 IL-1、IL-6、IL-8以及IL-17等[8，9]。

其中IL-6以及IL-8 可以趨化并激活中性粒細(xì)胞，誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)的釋放而加重氣道炎癥，從而誘發(fā)COPD的發(fā)病，高云等[10]通過對(duì)60例COPD患者血清的測(cè)定，發(fā)現(xiàn)血清中IL-8 水平與COPD患者病情的發(fā)生以及發(fā)展存在一定的聯(lián)系，從而推斷兩者有著密切的關(guān)系。Ghobadi H等[11]選擇82例穩(wěn)定期COPD患者作為研究對(duì)象，測(cè)量血清IL-6水平，發(fā)現(xiàn)患者血清中IL-6水平越高，其疾病嚴(yán)重程度越重，推斷出IL-6與COPD的發(fā)病以及病情的轉(zhuǎn)變有一定的關(guān)系。

IL-17為很多炎癥因子的起始因子，主要通過誘導(dǎo)IL-6和IL-8等炎癥因子的釋放，從而誘導(dǎo)呼吸道的中性粒細(xì)胞的激活，從而在呼吸道炎癥中發(fā)揮作用，對(duì)于IL-17誘導(dǎo)COPD的發(fā)病機(jī)制，常常與IL-6或者是IL-8聯(lián)合起來。最新研究發(fā)現(xiàn)IL-33可以促進(jìn)T輔助（Th2）免疫和全身性炎癥，已經(jīng)報(bào)道高IL-33水平與肺組織學(xué)變化有關(guān)，阻斷IL-33通路可減輕氣道炎癥，緩解癥狀。為了研究IL-33與COPD的關(guān)系，Kim SW等[12]選擇了韓國15個(gè)COPD中心的307例確診為穩(wěn)定期的COPD的患者，通過酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法測(cè)量血漿IL-33水平，研究發(fā)現(xiàn)IL-33的表達(dá)在大多數(shù)患者中非常低，說明IL-33的表達(dá)在COPD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

1.4其他? 與COPD發(fā)病相關(guān)的炎性因子的研究還有很多，例如腫瘤壞死因子、血小板激活因子、生長(zhǎng)因子以及內(nèi)皮縮血管肽類等。

2蛋白酶-抗蛋白酶失衡機(jī)制

COPD中的慢性炎癥反應(yīng)與蛋白酶-抗蛋白酶之間的不平衡有很大的關(guān)系，是公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制之一。相關(guān)蛋白酶負(fù)責(zé)對(duì)肺實(shí)質(zhì)的破壞，主要包括組織重塑和修復(fù)，而抗蛋白酶通過與血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9結(jié)合并抑制其酶活性而發(fā)揮保護(hù)作用。最近的證據(jù)表明，過量的蛋白水解活性超過肺的抑制能力導(dǎo)致實(shí)質(zhì)破壞和肺氣腫的發(fā)展，從而導(dǎo)致COPD的發(fā)病[13]。王嘉等[14]以56例COPD患者和21位健康者為研究對(duì)象，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)兩組血清中的血清中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶、α1-抗胰蛋白酶、基質(zhì)金屬蛋白酶-9和組織型金屬蛋白酶抑制物-1的水平，結(jié)果顯示COPD患者的血清中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶水平升高以及α1-抗胰蛋白酶活性下降及含量相對(duì)不足，從而推斷出這兩個(gè)蛋白酶造成蛋白酶-抗蛋白酶系統(tǒng)的失衡，最終導(dǎo)致COPD的發(fā)生。

3氧化應(yīng)激機(jī)制

正常情況下，人體的氧化與抗氧化系統(tǒng)是保持動(dòng)態(tài)平衡的，但是當(dāng)這種平衡被打破，人體就會(huì)出現(xiàn)氧化應(yīng)激，主要發(fā)生在COPD急性加重期。此時(shí)人體氧化應(yīng)激水平增加，氧化應(yīng)激會(huì)不同程度地?fù)p傷肺組織，例如直接損傷氣道上皮、纖毛和肺實(shí)質(zhì)等，使得氣道和肺實(shí)質(zhì)炎性物質(zhì)滲出增多，這時(shí)炎癥細(xì)胞的激活又能反過來增加內(nèi)源性氧化物釋放，內(nèi)外源性氧化物互相刺激，共同作用肺部，進(jìn)而加重COPD患者的臨床癥狀[15]。李秀娟等[16]以COPD 模型小鼠對(duì)研究對(duì)象，隨機(jī)分為空白組、模型組、全真一氣湯劑量的藥物組以及多糖組，研究結(jié)果證實(shí)了多糖作為全真一氣湯的有效成分可以通過改善COPD氧化應(yīng)激失衡，來改善COPD小鼠的癥狀，間接說明了氧化應(yīng)激機(jī)制是COPD發(fā)病的機(jī)制之一，在對(duì)于其治療，也可以從這個(gè)方面考慮。蔣雪蓮等[17]以200例COPD穩(wěn)定期患者和100例體檢健康者為研究對(duì)象，通過檢測(cè)兩組血清中的血清氧化應(yīng)激反應(yīng)標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)COPD患者的血清氧化應(yīng)激反應(yīng)標(biāo)志物的水平異常升高，從而說明了氧化應(yīng)激在COPD的發(fā)病過程中起了重要作用。

4肌肉功能障礙

在COPD患者中可以觀察到的呼吸和或肢體肌肉功能障礙與其疾病預(yù)后有關(guān)，而非傳統(tǒng)意義上認(rèn)為的肺功能，肌肉功能障礙是由患者局部和全身因素的相互作用引起的，研究者認(rèn)為香煙煙霧、全身炎癥、營養(yǎng)異常以及藥物和合并癥等因素通過誘導(dǎo)COPD患者的生物學(xué)現(xiàn)象來改變肌肉的表型，從而誘發(fā)COPD[18]。為了證實(shí)這一觀點(diǎn)，Maltais F等[19]通過對(duì)COPD的相關(guān)文獻(xiàn)的查閱以及對(duì)COPD患者肢體肌肉結(jié)構(gòu)改變程度和性質(zhì)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)COPD患者的肢體肌肉功能障礙會(huì)影響著臨床表現(xiàn)，也會(huì)影響該疾病的治療，甚至一些與COPD相關(guān)的并發(fā)癥可以通過運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練來治療，說明了肢體肌肉功能障礙，可能是其發(fā)病的機(jī)制之一;Gea J等[20]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)COPD的發(fā)病因素誘導(dǎo)COPD的發(fā)生的同時(shí)，也改變了其肌肉的結(jié)構(gòu)，COPD患者的呼吸肌以及骨骼都顯示出氧化應(yīng)激，損傷跡象和表觀遺傳變化，出現(xiàn)了纖維萎縮、炎癥細(xì)胞數(shù)量增加、再生能力改變、細(xì)胞凋亡和自噬的跡象，特別是體重減輕的COPD患者，再次說明了COPD與肌肉功能障礙有關(guān)，但是完全闡明與COPD肌肉功能障礙有關(guān)的靶生物學(xué)機(jī)制的具體作用仍需要繼續(xù)努力。

5肺中的微生物

肺是一個(gè)復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)，肺中的微生物組是存在于支氣管樹和實(shí)質(zhì)組織中的活的和不存活的微生物群的集合，對(duì)人體健康很重要。Wang L等[21]通過對(duì)COPD肺微生物組或肺微生物組的論文的統(tǒng)計(jì)以及分析，發(fā)現(xiàn)在COPD惡化期間，微生物群也存在動(dòng)態(tài)變化，從而推斷出肺微生物組可通過操縱炎癥和或免疫過程促成COPD的發(fā)病機(jī)理。Huang YJ等[22]以60例COPD患者為研究對(duì)象，采集了四個(gè)階段的60個(gè)痰樣本進(jìn)行了觀察，發(fā)現(xiàn)在急性發(fā)作之前、之中和之后以及使用抗生素治療后，患者四個(gè)階段的氣道微生物群存在差異（P<0.05），其中許多微生物群在加重和治療后的差異較明顯（P<0.05），從而推斷出微生物不僅可以用于衡量抗生素有效性的指標(biāo)之一，還可能與COPD的發(fā)病有一定的關(guān)系，但是明確兩者之間的關(guān)系還有待于進(jìn)一步的研究。

6總結(jié)

隨著研究的不斷深入，研究者結(jié)合多個(gè)學(xué)科，對(duì)COPD的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了探索性研究，在已知的發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)上，還發(fā)現(xiàn)了新的機(jī)制，對(duì)于COPD的發(fā)病機(jī)制的了解越來越多。盡管到目前為止，其確切機(jī)制尚不清楚，但是隨著相關(guān)研究的開展及科研水平的提高，可以對(duì)此病的發(fā)病機(jī)制會(huì)有一個(gè)明確且科學(xué)的認(rèn)識(shí)。加深對(duì)COPD發(fā)病機(jī)制的研究，是為了更有效地治療該病，減少COPD患者的痛苦以及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，提高患者生活質(zhì)量。

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收稿日期：2019-1-22;修回日期：2019-3-7

編輯/肖婷婷