同型半胱氨酸、抑郁癥狀與冠心病的研究進展

張曉瑛 李雯彬 張志虹

摘要：冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（CHD）即冠心病，是一種因冠狀動脈粥樣硬化病變，引起管腔狹窄、阻塞，導致心肌缺血、缺氧、壞死等的心臟疾病。隨著傳統醫學模式向生物-心理-社會醫學模式的轉變，冠心病患者的情緒障礙問題受到越來越多的關注。同型半胱氨酸（Hcy）與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病及抑郁癥狀的發生密切相關，而抑郁癥狀與冠心病有關。本文就Hcy、抑郁癥狀與冠心病的關系研究進展作一綜述。

關鍵詞：同型半胱氨酸;抑郁癥狀;冠心病

中圖分類號：R541.4;R749.4? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.11.007

文章編號：1006-1959（2019）11-0022-04

Abstract：Coronary atherosclerotic heart disease （CHD）， or coronary heart disease， is a heart disease caused by coronary atherosclerotic lesions， causing stenosis and obstruction， leading to myocardial ischemia， hypoxia and necrosis. With the transition from the traditional medical model to the bio-psycho-social medical model， the problem of emotional disorders in patients with coronary heart disease has received more and more attention. Hcycysteine （Hcy） is closely related to the occurrence of coronary atherosclerotic heart disease and depressive symptoms， and depressive symptoms are associated with coronary heart disease. This article reviews the research progress on the relationship between Hcy， depressive symptoms and coronary heart disease.

Key words：Homocysteine;Depressive symptoms;Coronary heart disease

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（coronary heart disease，CHD）即冠心病，是當今世界威脅人類健康最重要的心血管疾病之一。血漿同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平升高可導致動脈粥樣硬化，對冠心病有一定預測作用[1]。同時，高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy）也在一定程度上增加抑郁風險[2]。也有研究稱，抑郁癥狀導致心血管疾病發病風險增加80%～90%[3，4]。冠心病、抑郁癥狀、Hcy兩兩之間存在相關關系，本文就HHcy的致病機制、HHcy與冠心病、抑郁癥狀與冠心病、HHcy與抑郁癥狀的關系分別進行闡述。

1 HHcy致病機制

Hcy是一種非必需的含硫非蛋白氨基酸，是甲硫氨酸循環的中間代謝產物。Hcy在葉酸循環甲基化轉移中起關鍵作用，通過甲基化循環將甲基轉移到不同的底物的同時形成的Hcy有兩種利用方式：①通過甲基四氫葉酸還原酶（N5，N10-MTHFR）的催化作用下重新甲基化為甲硫氨酸;②通過胱硫醚β合成酶（cystathionine β-synthase，CBS）的催化作用下再次轉化為半胱氨酸（cysteine，Cys）[5]。在正常情況下，在人血漿Hcy不超過15 μmol/L[6]。HHcy是指血漿Hcy水平高于15 μmol/L的一種病理狀態。嚴重程度分為三級，輕度（15 μmol/L

HHcy對血管和神經損傷機制尚不完全明確。目前認為可能的機制包括：①細胞內活性氧（reactive oxygen species，ROS）積累導致的氧化應激是Hcy介導的血管損傷的主要機制。Hcy可直接削弱抗氧化劑的活性，從而干擾超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD），激活NADPH氧化酶，進而產生超氧化物陰離子，導致ROS的積累進一步激活NF-κB的轉錄活性，增加白介素-1β、白介素-6、α-腫瘤壞死因子等多種促炎細胞因子的表達，導致血管炎癥[7-10];②通過內質網應激引起內皮細胞損傷和凋亡，內質網應激還會破壞NO的生成，鈣及鉀離子通道，使NADPH氧化酶生成ROS，進一步加重血管損傷[11，12];③通過改變DNA、RNA、組蛋白甲基轉移酶的表觀調控導致甲基化與去甲基比例失調，加重內皮細胞損傷和凋亡[6，13]。HHcy引起的血管損傷會導致神經損傷和疾病，而HHcy激活的交感神經系統和HHcy損傷的脂肪組織也會引起血管損傷，說明HHcy損傷的這些器官之間存在相互影響[2，13]。

目前大多數研究認為，HHcy與諸多疾病的發生發展呈正相關，例如會引發諸如動脈粥樣硬化、抑郁、充血性心力衰竭、老年性黃斑變性、阿爾茨海默病和聽力喪失、腫瘤等疾病[14，15]。但也有學者對Hcy水平的升高是疾病產生的原因還是結果，持不同意見。

2 HHcy與冠心病

Hcy是冠心病的獨立危險因素，Hcy水平升高與冠心病相關。研究顯示[14]，高約3～5 μmol/L Hcy將增加約10%～20%的心血管事件的風險，血清Hcy水平每增加5 μmol/L，缺血性心臟病的風險將增加32%。

絕大多數研究認為，HHcy對冠狀動脈的影響主要有氧化應激、炎性反應和血栓形成三個方面。氧化應激主要是HHcy通過影響內皮細胞信號通路導致內皮細胞功能障礙或死亡，改變血管內膜通透性導致血管病變[16，17]。炎性反應一方面影響NMDAR-Ros-EKR1/2信號通路，或p38-NF-κB信號通路，使血清C反應蛋白水平增高;另一方面，刺激脾T淋巴細胞分泌炎性因子，二者共同使單核細胞產生單核細胞引誘蛋白-1，白介素-8，NF-κB，黏附分子等促炎因子產生炎性反應。血栓形成表現在HHcy提高Ⅴ、Ⅻ凝血因子的活性，降低抗凝血酶活性，使凝血過程啟動，纖維蛋白原降解產物產生增多，促使血小板凝聚[18-20];HHcy可使血栓素A2產生增多，使血栓素A2在血管和血小板中的活性表達增加，使血小板凝聚，血栓形成[21]。HHcy還可作用于血管緊張素Ⅱ型受體1（angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT1），通過直接激活及改變AT1構象，協同血管緊張素Ⅱ激活AT1受體，加重血管損傷[22]。

3 HHcy與抑郁癥狀

抑郁癥狀是一種最常見的可逆精神疾病。抑郁的特點是情緒低落或悲傷，對過去快樂的活動興趣減弱，精神運動激動或遲緩，疲勞，不適當的內疚，難以集中，以及反復出現的死亡念頭[3]。抑郁癥屬于情感障礙的范疇。抑郁癥在全球范圍內都是一個巨大的負擔，對患有這種疾病的個體來說也是如此。

隨著人們對Hcy研究的不斷進展和深入，有研究發現抑郁癥患者血清Hcy水平較正常成人高，甚至提出Hcy水平是抑郁癥的一個獨立危險因素。國外學者在對一個大樣本人群進行的隊列研究中發現：人群中血漿Hcy水平與抑郁癥的發生顯著相關，暴露在越高水平血漿Hcy下的患者，隨訪后期患抑郁癥的可能性越大[7]。有研究稱，在45%～50%抑郁癥患者的血漿或血清中Hcy水平明顯高于正常人群[23]。此外，Tolmunen T[24]等在一項橫斷面研究中確定，與Hcy水平最低的受試者相比，Hcy水平較高的受試者抑郁的風險高出兩倍以上。目前有大量證據表明，抑郁癥患者血清/紅細胞葉酸、血清維生素B12水平普遍下降，血漿Hcy水平升高，這可能與抑郁癥患者中MTHFR C677T多態性被過度表達影響Hcy代謝有關[25]。研究證實，高Hcy水平、神經遞質放電和抑郁之間存在聯系，與重度抑郁癥之間存在明顯的相關性[26]。雖然血漿中Hcy濃度升高在抑郁癥患者中非常常見，Hcy的積累與抑郁癥狀發病機制有關，但Hcy升高到底是抑郁癥狀產生的原因還是結果，目前尚有爭議[23]。

研究認為，HHcy可能導致抑郁癥狀原因是：①抑郁癥狀可能與HHcy對神經遞質水平的調節有關，如多巴胺、去甲腎上腺素、腎上腺素、血清素和褪黑素。HHcy會損傷多巴胺能神經元，從而增加抑郁癥狀的風險[26]。據報道，向小鼠黑質或皮層中直接注入Hcy會加劇多巴胺消耗、神經元變性和運動功能障礙;Hcy還會加劇人多巴胺能細胞的氧化應激、線粒體功能障礙和凋亡，導致多巴胺神經遞質的最佳生物合成中斷，可能導致神經損傷和抑郁[2，26];②Hcy也可能通過神經毒性或甲基化通路功能障礙引起的非血管性腦損傷與抑郁有關[27]。在我們的身體里，維生素B12和葉酸將Hcy轉化為S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine，SAM）。SAM具有抗抑郁特性[28]。SAM水平升高與多巴胺、去甲腎上腺素、腎上腺素、血清素、褪黑素等產生的增加密切相關[26，27]。HHcy和維生素B缺乏相關抑郁癥狀患者腦脊液中SAM水平顯著下降[29]，給予SAM干預可以改善抑郁癥患者的記憶相關認知癥狀[30]。此外，HHcy引起的炎癥反應在一定程度上增強了抑郁的易感性，同時，HHcy刺激炎癥反應使炎性因子產生增多，可能是抑郁產生的原因[31];也有研究證明，HHcy刺激炎癥反應使巨噬細胞遷移抑制因子產生增加[32]，可能是導致卒中后抑郁的原因之一[33]。由此可見，HHcy對心理健康狀況有著深遠的影響，明確HHcy與抑郁之間的關系對臨床治療意義重大。

4抑郁癥狀與冠心病

研究發現，抑郁癥是冠心病的獨立危險因素，嚴重影響冠心病患者的生存與預后[34]。有研究表明，在中國冠心病患者中抑郁癥的整體患病率為51%，其中有3.1%～11.2%的患者患有嚴重抑郁癥[35]。許多研究表明，抑郁會增加冠心病發病風險，至少是其他身體健康個體的1.5倍[36]。一項涉及47625名老年人Meta分析顯示，患有抑郁癥狀老年人（≥65歲）心肌梗死風險增加21%，卒中風險增加37%，全因死亡風險增加47%[37]。事實上，抑郁和心血管疾病之間的聯系可以被認為是一個向下的螺旋，抑郁和心血管疾病相互加強。不僅在一般人群中，而且在特定的軀體疾病組中，抑郁增加死亡風險60%～80%，證實抑郁增加了疾病的發病和預后[38，39]。流行病學研究顯示，抑郁癥狀使缺血性心臟病全球人數增加350萬，致殘人數增加25萬。這些發現表明，通過解決抑郁在冠心病中的作用，可以減輕冠心病的全球負擔。

目前，抑郁癥狀與腦血管病（CVD）相關機制尚不完全清楚。大多數研究認為抑郁可導致下丘腦垂體腎上腺（HPA）軸紊亂，主要包括：①自主功能障礙，副交感神經調制減弱[31，36，40];②促腎上腺皮質激素釋放激素反饋循循環異常[3];③血小板因子4和β-血小板球蛋白水平增高使血小板活性增高[36];④內皮功能障礙[9];⑤C反應蛋白（CRP）和細胞因子包括腫瘤壞死因子-α和白細胞介素升高所生成的炎癥[9]。這些紊亂的結果可能包括交感神經張力的增加導致血壓升高，心率變異性降低，室性心律失常增加，以及加重動脈粥樣硬化進展與心血管事件和心血管死亡的相關風險[41，42]。因此，明確冠心病與抑郁癥狀之間的關系，對冠心病的治療及預后有著重要意義。

5總結與展望

隨著對冠心病研究不斷深入，越來越多的研究表明，動脈粥樣硬化定義為一種復雜的系統性病理，其中高脂血癥是一個重要因素。炎癥的持續是斑塊形成和失穩的必要條件，在冠狀動脈疾病的發病機制和惡化中起著決定性的作用。目前許多研究表明，HHcy和抑郁可能通過心理-神經-內分泌-免疫炎癥模式影響冠心病的進程，但對于其對冠心病進程的影響機制目前還需要進一步的研究證明，比如HHcy與抑郁的因果關系，HHcy和抑郁在心理-神經-內分泌-免疫為基礎的機制研究，HHcy干預對冠心病死亡率的影響等。

總之，冠心病的發病機制及治療模式的研究目前看來不能僅僅局限于單個系統或致病因素的研究，應該注重系統性的去了解，研究潛在的病理生理機制，使冠心病預防、診斷、治療更加系統化和科學化。

參考文獻：

[1]Panchal HB，Ladia V，Amin P，et al.A meta-analysis of mortality and major adverse cardiovascular and cerebrovascular events in patients undergoing transfemoral versus transapical transcatheter aortic valve implantation using edwards valve for severe aortic stenosis[J].Am J Cardiol，2014，114（12）：1882-1890.

[2]Kumar A，Palfrey HA，Pathak R，et al.The metabolism and significance of homocysteine in nutrition and health[J].Nutr Metab（Lond），2017，14（1）：78.

[3]Penninx BW.Depression and cardiovascular disease：Epidemiological evidence on their linking mechanisms[J].Neurosci Biobehav Rev，2017，74（Pt B）：277-286.

[4]Nicholson A，Kuper H，Hemingway H.Depression as an aetiologic and prognostic factor in coronary heart disease：a meta-analysis of 6362 events among 146 538 participants in 54 observational studies[J].Eur Heart J，2006，27（23）：2763-2774.

[5]Zaric BL，Obradovic M，Bajic V，et al.Homocysteine and Hyperhomocysteinaemia[J].Curr Med Chem，2018（25）.

[6]Fu Y，Wang X，Kong W.Hyperhomocysteinaemia and vascular injury：advances in mechanisms and drug targets[J].Br J Pharmacol，2018，175（8）：1173-1189.

[7]Djuric D，Jakovljevic V，Zivkovic V，et al.Homocysteine and homocysteine-related compounds：an overview of the roles in the pathology of the cardiovascular and nervous systems[J].Can J Physiol Pharmacol，2018，96（10）：991-1003.

[8]Steed MM，Tyagi SC.Mechanisms of cardiovascular remodeling in hyperhomocysteinemia[J].Antioxid Redox Signal，2011，15（7）：1927-1943.

[9]Halaris A.Inflammation-Associated Co-morbidity Between Depression and Cardiovascular Disease[J].Curr Top Behav Neurosci，2017（31）：45-70.

[10]Meier LA，Binstadt BA.The Contribution of Autoantibodies to Inflammatory Cardiovascular Pathology[J].Front Immunol，2018（9）：911.

[11]Blom HJ，Smulders Y.Overview of homocysteine and folate metabolism.With special references to cardiovascular disease and neural tube defects[J].J Inherit Metab Dis，2011，34（1）：75-81.

[12]Zhao J，Chen H，Liu N，et al.Role of Hyperhomocysteinemia and Hyperuricemia in Pathogenesis of Atherosclerosis[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2017，26（12）：2695-2699.