注射用艾塞那肽在中國健康人體的安全性評價*

李忠芳，劉亞妮，曾繁典，師少軍

(1.華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院婦產科，武漢 430022；2.華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院藥劑科，武漢 430022；3.華中科技大學同濟醫學院臨床藥理研究所，武漢 430030)

胰高血糖素樣肽(腸促胰素)-1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)受體激動劑是新一代糖尿病治療藥物，臨床用于1型和2型糖尿病的治療，可顯著降低血糖和糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)[1-2]。其通過促進葡萄糖依賴的胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，減少食物攝取，抑制胃排空，促進胰島β細胞增生，增加外周組織對胰島素的敏感性等機制起到調節血糖作用。該類藥物還具有減輕體質量、降低血壓和改善其他心血管危險因素的潛在作用[3-4]。艾塞那肽(exenatide)由美國Amylin公司和美國禮來公司共同研發，是由39種氨基酸組成的多肽，與人GLP-1具有53%同源性，其通過GLP-1受體介導發揮降血糖作用[5]。艾塞那肽注射液(Byetta公司生產，商品名：百泌達)于2005年4月獲美國食品藥品監督管理局(FDA)批準在美國上市，2006年11月獲歐盟委員會授予在歐盟各國的銷售許可，是國際上第一個GLP-1類藥品[6]。本品臨床用于二甲雙胍、磺酰脲類或二甲雙胍和磺酰脲類聯合應用不能充分控制血糖的2型糖尿病患者的輔助治療，以改善血糖控制，臨床效果顯著[7-8]。與艾塞那肽注射液有關的不良反應常較輕，最常見為劑量依賴性消化道癥狀(惡心、嘔吐和腹瀉等)，但隨著治療繼續，不良反應發作次數和嚴重程度均下降，耐受性良好[9]。但艾塞那肽在中國人群的安全性研究筆者少見報道。本研究以中國健康受試者為研究對象，評價中國健康人群單次和多次皮下注射給予注射用艾塞那肽的安全性和耐受性，以期為該藥臨床合理給藥提供依據。

1 材料與方法

1.1受試者選擇

1.1.1入選標準 ①性別：男女各半；②年齡：18～45歲，同一批受試者年齡相差不宜>10歲；③體質量指數(BMI)19～24 kg·(m2)-1；④全面健康體檢合格，血常規、尿常規、血生化、心電圖、胸部X線片檢查無異常或異常無臨床意義；⑤自愿參加本試驗，并簽署知情同意書。

1.1.2排除標準 ①妊娠期婦女、哺乳期婦女、經期婦女；②體檢不符合上述受試者健康標準者；③試驗前2周內曾應用其他藥物者(包括中藥)；④有精神疾病史、藥物依賴史、濫用藥物史、有明顯煙酒嗜好者；⑤有慢性心血管、肝、腎、消化道、內分泌、免疫、呼吸系統疾病史者；⑥已知對試驗藥物及同類藥物有過敏史者；⑦采血有困難者；⑧最近3個月獻血者及參加其他臨床試驗采血者。

1.1.3退出和剔除標準 ①受試者依從性差，研究者認為其不能完成臨床試驗者；②受試者不愿意繼續進行臨床試驗，向研究者提出退出者；③無任何記錄者；④采樣時間錯誤；⑤用藥劑量與方法錯誤；⑥采樣后處理、儲藏、運輸方法失誤；⑦使用了影響試驗結果的藥物。

1.1.4終止標準 ①在擬用受試劑量下，出現重度不良反應，應終止全部試驗；②在擬用受試劑量下，半數以上受試者發生中度不良反應，應終止全部試驗。

1.2試驗藥物 注射用艾塞那肽，規格：每瓶100 μg，批號：20100101-1；研制單位：長春百克生物科技有限公司。遮光、密封，2～8 ℃保存。

注射用艾塞那肽專用溶媒，每瓶2.0 mL，批號：20100101-0，研制單位：長春百克生物科技有限公司。遮光、密封，2～8 ℃保存。

用藥方法：將艾塞那肽100 μg用專用溶媒2 mL稀釋，不同組別分別給予0.1 mL(5 μg)、0.2 mL(10 μg)，上臂三角肌部位皮下注射，15 s內注射完畢。

1.3試驗設計 采用單中心、開放、隨機分組試驗。選擇符合入選標準的健康成年受試者24例，隨機分為小、大劑量組，每組12例，男女各半。分別單次及多次皮下注射受試制劑。

1.4試驗過程 單次給藥：2組劑量分別為5，10 μg。受試者試驗前1 d禁食10 h，受試當天早晨7：00上臂皮下注射給藥，8：00統一清淡飲食。

多次給藥：小、大劑量組受試者單次給藥結束后進入多次給藥，連續皮下注射給藥5 d，于第2～4天每天上臂皮下注射給藥2次。給藥方法：每日7：00和17：00各上臂皮下注射給藥1次(餐前1 h)。

試驗期間受試者均應在Ⅰ期臨床研究室內接受臨床監測，避免劇烈運動，亦不得長時間臥床，禁服茶、咖啡及其他含咖啡和醇類的飲料。

1.5實驗室監測

1.5.1生命體征 單次給藥受試者在用藥前，皮下注射用藥后1，4和8 h測定生命體征和耐受性指標(癥狀、體征)；給藥前及給藥后24 h進行實驗室檢查。多次給藥前及給藥后30 min測定生命體征和耐受性指標(癥狀、體征)；給藥前及給藥結束后1 h記錄心電圖；給藥前及給藥后24 h進行實驗室檢查。

1.5.2心電圖(electrocardiograms，ECG) 分別于給藥前及給藥結束后1 h記錄十二導聯心電圖。

1.5.3血糖 單次皮下注射給藥前(0 h)及皮下注射給藥后0.25，0.50，0.75，1.00，1.25，1.50，2.00，2.50，3.00，4.00，5.00，6.00和8.00 h采血測定血糖。分別于多次給藥第3，4，5天上午用藥前及用藥后0.25，0.50，0.75，1.00，1.25，1.50，2.00，2.50，3.00，4.00，5.00，6.00 和8.00 h采集血樣測定血糖。

1.5.4實驗室檢查 血常規、尿常規、血電解質(Ca、P)，肝功能[總膽紅素(T-BiL)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)等]，腎功能[血清尿素氮(BUN)、血清肌酐(Cr)]。

1.5.5不良反應 詢問并記錄受試者用藥后神經、循環、呼吸、泌尿、消化等系統自我感覺和變態反應。

1.6統計學方法 采用SPSS 11.5版軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差、最大值、最小值、中位數描述；計數資料以頻數表、百分率或構成比描述。統計受試者入選數量、脫落和剔除病例情況，人口學統計和其他基線特征及安全性分析。所有統計學檢驗均采用雙側檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1受試者一般情況 24例受試者平均(23.63±1.53)歲；身高(1.64±0.06) m；體質量(55.86±5.58) kg；體質量指數(20.66±1.14) kg·(m2)-1。按照分組，24例受試者中22例受試者完成了2個劑量組單次和多次耐受性試驗臨床觀察，2例受試者中途退出(未給予其他藥物，因惡心、嘔吐、食欲不振等不良反應退出試驗)。注射用艾塞那肽耐受性試驗受試者分布情況見表1。

表1 注射用艾塞那肽單次和多次給藥耐受性試驗受試者分布情況

Tab.1Subjectsdistributioninthetolerancestudyaftersingle-andmultiple-dosesubcutaneousadministrationofexenatideforinjection例

2.2實驗室監測

2.2.1生命體征 給藥前后受試者體溫、脈搏、呼吸、血壓等生命體征均無異常改變，給藥后30 min各組受試者體溫36.1～36.7 ℃；呼吸頻率16～24次·min-1；心率61～98次·min-1；血壓91～121/60～80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。

2.2.2ECGs 給藥前后均未出現異常ECGs。各組受試者心電圖給藥后各時間點與給藥前比較及各組間比較，均差異無統計學意義。

2.2.3血糖 健康受試者單次、多次皮下注射艾塞那肽5 μg后0.25 h即可監測到血糖開始降低，給藥后0.75～1.25 h血糖降低最明顯，低于血糖正常值范圍(P<0.01)。然后開始緩慢上升，給藥后約2.5 h血糖值恢復至給藥前水平。多次給藥后0.25～4 h血糖降低較單次給藥更明顯(P<0.05或P<0.01)。結果見圖1。

同樣觀察到，健康受試者單次、多次皮下注射艾塞那肽10 μg后0.25 h即可監測到血糖值開始降低，給藥后0.75～1.25 h血糖降低最明顯，低于血糖正常值范圍(P<0.01)。然后開始緩慢上升，給藥后3～4 h血糖值恢復至給藥前水平。多次給藥后0.5～1.5 h血糖降低較單次給藥更為明顯(P<0.05或P<0.01)。結果見圖2。

與單次該藥比較，*1P<0.05，*2P<0.01

Compared with single-dose group，*1P<0.05，*2P<0.01

與單次該藥比較，*1P<0.05，*2P<0.01

Compared with single-dose group，*1P<0.05，*2P<0.01

2.2.4實驗室檢查結果 健康受試者皮下注射艾塞那肽后實驗室檢查(血常規、尿常規、血電解質、肝功能、腎功能)指標無異常。

2.2.5不良反應 注射用艾塞那肽單次給藥5 μg組12例受試者均未出現不良反應，而多次給藥5 μg組1例受試者出現輕度不良反應(頭暈、頭痛)。

注射用艾塞那肽單次給藥10 μg組3例受試者(3/12)出現不良反應；多次給藥后12例健康受試者中有11例出現不良反應(未給予其他藥物)，其中消化道癥狀(惡心、嘔吐、食欲不振)為最常見不良反應。以上不良反應均為輕度，未作處理，最終自行緩解和消失。臨床觀察發現，注射用艾塞那肽10 μg組不良反應發生率明顯高于5 μg組。結果見表2。

表2 健康受試者單次和多次皮下注射艾塞那肽5，10 μg后不良反應統計結果

Tab.2Resultsofadversedrugreactionsaftersingle-andmultiple-dosesubcutaneousadministrationof5and10μgexenatideinhealthyvolunteers

組別時間受試者編號(性別)不良反應處理與藥物關系5 μg 組第1天25(女)頭暈未作處理肯定有關頭痛未作處理肯定有關10 μg 組第1天11(女)惡心繼續用藥肯定有關食欲不振繼續用藥肯定有關28(女)惡心繼續用藥肯定有關嘔吐繼續用藥肯定有關13(女)惡心繼續用藥肯定有關10 μg 組第2天11(女)惡心肯定有關嘔吐肯定有關食欲不振退出試驗肯定有關15(男)惡心肯定有關嘔吐肯定有關食欲不振退出試驗肯定有關12(男)惡心繼續用藥肯定有關嘔吐繼續用藥肯定有關17(男)惡心繼續用藥肯定有關28(女)惡心繼續用藥肯定有關3(女)惡心繼續用藥肯定有關頭暈繼續用藥可能有關10 μg組第3天12(男)惡心繼續用藥肯定有關食欲不振繼續用藥肯定有關惡心繼續用藥肯定有關頭暈繼續用藥可能有關14(男)惡心繼續用藥肯定有關頭暈繼續用藥可能有關食欲不振繼續用藥肯定有關13(女)惡心繼續用藥肯定有關頭暈繼續用藥可能有關食欲不振繼續用藥肯定有關17(男)惡心繼續用藥肯定有關頭暈繼續用藥可能有關嘔吐繼續用藥肯定有關食欲不振繼續用藥肯定有關28(女)惡心繼續用藥肯定有關食欲不振繼續用藥肯定有關

續表2 健康受試者單次和多次皮下注射艾塞那肽5，10 μg后不良反應統計結果

Tab.2Resultsofadversedrugreactionsaftersingle-andmultiple-dosesubcutaneousadministrationof5and10μgexenatideinhealthyvolunteers

組別時間受試者編號(性別)不良反應處理與藥物關系嘔吐繼續用藥肯定有關10 μg 組第4天28(女)惡心繼續用藥肯定有關食欲不振繼續用藥肯定有關嘔吐繼續用藥肯定有關18(女)食欲不振繼續用藥肯定有關17(男)惡心繼續用藥肯定有關食欲不振繼續用藥肯定有關12(男)惡心繼續用藥肯定有關食欲不振繼續用藥肯定有關13(女)惡心繼續用藥肯定有關食欲不振繼續用藥肯定有關14(男)惡心繼續用藥肯定有關食欲不振繼續用藥肯定有關31(男)食欲不振繼續用藥肯定有關33(男)食欲不振繼續用藥肯定有關3(女)嘔吐繼續用藥肯定有關皮疹繼續用藥可能有關10 μg 組第5天28(女)惡心未作處理肯定有關食欲不振未作處理肯定有關嘔吐未作處理肯定有關17(男)惡心未作處理肯定有關3(女)食欲不振未作處理肯定有關18(女)食欲不振未作處理肯定有關

3 討論

筆者在本研究系統評價了注射用艾塞那肽在中國健康人體內的耐受性和安全性，對受試者服藥后不良反應和實驗室檢測結果等進行嚴密監測，本研究對該類藥物的臨床合理安全應用具有重要借鑒意義。

本研究臨床觀察發現，健康受試者單次、多次皮下注射艾塞那肽5和10 μg后血糖顯著降低，低于血糖正常值范圍。注射用艾塞那肽5 μg安全性良好，單次給藥無不良反應發生，多次給藥組僅1例受試者出現輕度不良反應(頭暈、頭痛)。注射用艾塞那肽大劑量(10 μg)不良反應發生率明顯高于小劑量(5 μg)，其中消化道癥狀(惡心、嘔吐、食欲不振)為最常見不良反應，與文獻報道一致[9-10]。文獻研究表明，不同GLP-1受體激動劑之間的臨床療效和胃腸道等不良反應存在一定差異[11]。臨床上艾塞那肽推薦起始劑量為一次5 μg，bid，分別在早餐和晚餐前1 h注射，治療1個月后，可根據臨床反應調整劑量至一次10 μg或5 μg維持給藥，這樣將有效減少藥物不良反應發生率。此外，為提高患者用藥依從性，GLP-1受體激動劑周制劑已在國內外上市，其可大大降低給藥頻率，同時可降低胃腸道不良反應[12]。而本研究高劑量組沒有應用劑量遞增給藥方案，這也是該劑量組發生不良反應較多原因之一。

總之，本研究觀察表明健康受試者對注射用艾塞那肽的耐受性較好，但胃腸道反應發生率高。由于Ⅰ期臨床耐受性試驗是以小樣本量健康青年受試者為受試對象進行的觀察，研究結果可能存在一定局限性。因此，尚需在后續臨床試驗和臨床應用中進一步重點監測患者個體差異及可能出現的藥品不良反應(包括惡心、嘔吐和食欲不振等)。