持續(xù)正壓通氣治療對不同程度阻塞性睡眠呼吸暫停伴2型糖尿病患者糖代謝的影響

朱越 葉正芹 衡偉偉

1南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院，南京市口腔醫(yī)院耳鼻咽喉科（南京210008）；2南京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院南京市中醫(yī)院內(nèi)分泌科（南京210001）

阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）患者的長期缺氧狀態(tài)，可導(dǎo)致體內(nèi)多系統(tǒng)功能損傷，極易引起心腦血管及內(nèi)分泌等系統(tǒng)的伴發(fā)疾病。國際糖尿病聯(lián)盟2008年即指出OSA 與2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）密切相關(guān)［1］。研究表明［1-2］，30%OSA患者同時(shí)患有糖尿病，且T2DM患者中，OSA的發(fā)病率甚至可高達(dá)80%，兩者對靶器官的共同損害增加了治療的復(fù)雜性，單一治療往往無法獲得令人滿意的治療效果。

持續(xù)正壓通氣治療（continuous positive airway pressure，CPAP）是目前臨床治療OSA 最常用的方法，對改善OSA 患者缺氧狀態(tài)具有明確效果，但其對OSA 患者體內(nèi)糖代謝的影響仍存在較大爭議［3］。本研究通過觀察不同嚴(yán)重程度的OSA 伴T2DM 患者在治療糖尿病同期行CPAP 治療后體內(nèi)糖代謝水平的變化，探討CPAP 治療在此類患者治療中的作用，以期為臨床綜合治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2016年1月至2018年6月南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院耳鼻咽喉科及南京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科共同確診的OSA合并T2DM 的患者32 例。其中男24 例，女8 例，年齡36～65 歲，平均（43.26 ± 10.78）歲。T2DM 及OSA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國糖尿病防治指南（試用本）》［4］和《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診療指南（草案）》［5］。根據(jù)AHI指數(shù)將入組的OSA患者分為輕度（5 次/h ≤AHI＜15 次/h）、中度（15 次/h ≤AHI＜30 次/h）及重度（AHI ≥30 次/h）3 組。OSA輕度組9 例，中度組13 例，重度組10 例；另選性別、年齡相匹配的單純2 型糖尿病患者15 例作為對照組，其中男11 例，女4 例，年齡44～58 歲，平均（45.06 ± 9.15）歲。所有研究對象均排除心、肺等重要臟器的器質(zhì)性病變，無甲狀腺功能改變，無嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)及精神系統(tǒng)疾病，且未合并有糖尿病的急性和慢性并發(fā)癥。本研究獲得南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院醫(yī)學(xué)臨床研究倫理委員會批準(zhǔn)，征得患者知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 多導(dǎo)睡眠圖檢查 多導(dǎo)睡眠圖檢查（polysomnography，PSG）在南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院耳鼻咽喉科睡眠實(shí)驗(yàn)室采用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀（YH 2000A，北京怡和嘉業(yè)醫(yī)療科技股份有限公司，中國）對CPAP 治療組及對照組進(jìn)行PSG 檢查，記錄項(xiàng)目包括標(biāo)準(zhǔn)的腦電圖、心電圖、下頦肌電圖、眼電圖、口鼻氣流等等。所有受試者夜間至少進(jìn)行7 h 睡眠監(jiān)測，要求檢查當(dāng)天禁食含乙醇、咖啡飲料及鎮(zhèn)靜劑的食物。通過計(jì)算機(jī)輔助生成研究所需參數(shù)，包括：呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）、夜間平均動脈血氧飽和度（mean oxygen saturation，MSaO2）、夜間最低血氧飽和度（lowest oxygen saturation，LSaO2）、睡眠期間血氧飽和度低于90%的時(shí)間占總睡眠時(shí)間的百分比（percentage of time with SaO2below 90%during total sleep，TST＜0.9）。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 對所有受試者要求隔夜禁食10 h，次晨空腹采取肘靜脈血檢測空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹胰島素（FINS）、腫瘤壞死因子（TNF-α）及白介素-6（IL-6）。FBG 采用葡萄糖氧化酶法測定。HbA1c采用高壓液相離子交換法測定，批內(nèi)、批間變異系數(shù)均＜3%。FINS 采用放射免疫法測定。采用穩(wěn)態(tài)模式評估指數(shù)作為評價(jià)胰島素抵抗（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）的指標(biāo)，計(jì)算公式為：C=FINS（mIU/L）×FBG（mmol/L）/22.5。

1.2.3 治療方法 所有患者入選前即已服用降血糖藥物（多數(shù)為磺脲類），部分患者合用吡格列酮片或胰島素治療。入選后繼續(xù)服用原藥物，兩組患者使用藥物基本相同。對照組僅給予T2DM 常規(guī)藥物治療。CPAP 治療組除維持使用原來劑量的T2DM 降血糖藥物外，加用每晚的CPAP治療6 h。所有患者先行治療3個(gè)月，3個(gè)月后復(fù)查FBG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、BMI、TNF-α及IL-6。

由于治療3 個(gè)月后輕度組患者各項(xiàng)指標(biāo)與對照組無顯著差異，無需繼續(xù)研究，故將CPAP 中重度組32 例患者合并，再隨機(jī)分為兩組，組1 12 例，組2 11 例。組1 繼續(xù)接受CPAP 及降糖綜合治療3月，組2 及對照組僅接受降糖治療3 個(gè)月。6 個(gè)月后復(fù)查所有實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，獲取相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0 軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)，參數(shù)以x ± s表示。組間比較采用單因素方差分析［非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用秩和檢驗(yàn)，參數(shù)以M（QR）表示］及卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組一般資料及PSG 睡眠監(jiān)測結(jié)果比較共47例受試者納入本研究，所有受試者一般資料及睡眠監(jiān)測結(jié)果顯示見表1。隨著AHI 增高，MSaO2及LSaO2逐漸降低，TST＜0.9 逐漸增高。

2.2 各組糖代謝指標(biāo)及炎性因子結(jié)果比較 各組糖代謝指標(biāo)及炎性因子結(jié)果顯示見表2。隨著AHI 增高，F(xiàn)INS 逐漸降低，F(xiàn)BG、HbA1c、HOMA-IR、TNF-α及IL-6 逐漸增高。

2.3 治療3 個(gè)月后糖代謝指標(biāo)及炎性因子結(jié)果比較 對照組行降糖治療3 個(gè)月，同時(shí)治療組行CPAP 及降糖治療3 個(gè)月后，各組糖代謝指標(biāo)及炎性因子結(jié)果顯示見表3。經(jīng)治療后，對照組FBG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、BMI、TNF-α、IL-6 與CPAP 中重度組差異有顯著性，與輕度組差異無顯著性。

2.4 治療6 個(gè)月后糖代謝指標(biāo)及炎性因子結(jié)果比較 治療3 個(gè)月后，將治療組中重度患者隨機(jī)分為2 組。組1 再接受CPAP 及降糖綜合治療3 個(gè)月，組2 及對照組僅接受降糖治療3 個(gè)月。即共治療6個(gè)月后，兩組糖代謝指標(biāo)及炎性因子結(jié)果見表4。結(jié)果示經(jīng)治療后，對照組的FBG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、TNF-α、IL-6 及BMI 指標(biāo)與組2 差異有顯著性，與組1 差異無顯著性。

表1 各組受試者一般資料及睡眠監(jiān)測結(jié)果比較Tab.1 Comparison of general data and sleep monitoring results of subjects in each group

表2 各組受試者糖代謝指標(biāo)及炎性因子結(jié)果比較Tab.2 Comparison of glycometabolism indexes and inflammatory factors of subjects in each group ±s

表2 各組受試者糖代謝指標(biāo)及炎性因子結(jié)果比較Tab.2 Comparison of glycometabolism indexes and inflammatory factors of subjects in each group ±s

注：FBG，空腹血糖；HbA1c，糖化血紅蛋白；FINS，空腹胰島素；HOMA-IR，胰島素抵抗指數(shù)；TNF-α，腫瘤壞死因子；IL-6，白介素-6。與對照組比較，*P＜0.05

組別對照組治療組FBG 7.98±1.90 HbA1c 7.23±1.46 FINS 10.00±7.00 HOMA-IR 3.55±2.46 TNF-α 26.72±4.78 IL-6 17.24±3.05輕中重F 值P 值8.46±2.17 9.02±2.85 10.33±3.04 3.359 0.027 7.52±1.72 8.31±1.96 9.29±2.27 0.347 0.342 9.00±6.00 8.00±6.00*7.00±5.00*1.740 0.156 3.38±2.49 3.21±2.11*3.21±2.08*2.218 0.019 31.14±4.69 39.02±6.28*44.74±8.86*270.522 0.000 22.01±3.76 29.73±4.04*35.64±4.51*13.53 0.012

表3 治療3 個(gè)月后糖代謝指標(biāo)及炎性因子結(jié)果比較Tab.3 Comparison of glucose metabolism indexes and inflammatory factors after 3 months of treatment ±s

表3 治療3 個(gè)月后糖代謝指標(biāo)及炎性因子結(jié)果比較Tab.3 Comparison of glucose metabolism indexes and inflammatory factors after 3 months of treatment ±s

注：FBG，空腹血糖；HbA1c，糖化血紅蛋白；FINS，空腹胰島素；HOMA-IR，胰島素抵抗指數(shù)；TNF-α，腫瘤壞死因子；IL-6，白介素-6。與對照組比較，*P＜0.05

組別對照組治療組FBG 7.77±1.93 HbA1c 7.21±1.59 FINS 10.00±7.00 HOMA-IR 3.45±2.78 TNF-α 24.67±4.53 IL-6 15.69±3.12 BMI 24.03±2.41輕中重F 值P 值8.17±1.99 8.84±2.71*9.47±3.02*3.364 0.036 7.37±1.68 8.02±1.83*9.01±2.01*0.351 0.608 10.00±6.00 8.00±6.00*8.00±5.00*1.732 0.234 3.63±2.47 3.14±2.13*3.36±2.04*2.349 0.037 28.55±4.92 35.82±6.05*39.34±7.82*270.416 0.000 19.98±3.66 25.04±3.81*31.54±4.13*15.034 0.000 26.93±3.49 28.17±3.06*28.12±3.74*12.414 0.147

表4 治療6 個(gè)月后糖代謝指標(biāo)及炎性因子結(jié)果比較Tab.4 Comparison of glucose metabolism indexes and inflammatory factors after 6 months of treatment ±s

表4 治療6 個(gè)月后糖代謝指標(biāo)及炎性因子結(jié)果比較Tab.4 Comparison of glucose metabolism indexes and inflammatory factors after 6 months of treatment ±s

注：組1，繼續(xù)接受CPAP 及降糖綜合治療3 個(gè)月；組2，僅繼續(xù)接受降糖治療3 個(gè)月；FBG，空腹血糖；HbAlc，糖化血紅蛋白；FINS，空腹胰島素；HOMA-IR，胰島素抵抗指數(shù)；TNF-α，腫瘤壞死因子；IL-6，白介素-6；BMI，身體質(zhì)量指數(shù)。與對照組比較，*P＜0.05

組別對照組中重度治療組組1組2 F 值P 值FBG 7.51±1.92 HbA1c 7.02±1.47 FINS 10.00±7.00 HOMA-IR 3.33±2.36 TNF-α 23.07±3.68 IL-6 16.74±4.41 BMI 23.49±3.11 8.04±2.31 8.83±3.02*3.115 0.021 7.82±1.53 8.29±1.66*0.406 0.048 2 10.00±6.00 8.00±6.00*1.734 0.039 9 3.57±2.22 3.13±2.52*2.018 0.019 23.14±3.01 32.84±4.82*268.146 0.000 17.37±5.31 27.03±2.99*17.482 0.000 23.13±3.71 27.52±3.49*12.566 0.031

3 討論

目前研究［6］已證實(shí)OSA患者體內(nèi)普遍存在著糖代謝異常，伴OSA 的T2DM 患者治療往往比單純T2DM 患者更為復(fù)雜，血糖控制更差［7］。CPAP 治療可明顯改善OSA 患者體內(nèi)缺氧狀況，是目前治療OSA最有效的方法。但其在伴OSA的T2DM患者糖代謝中的作用，學(xué)者們?nèi)杂袪幾h，甚至得出的結(jié)論截然相反：有研究［3，8］結(jié)果顯示CPAP治療對HOMA-IR的改善沒有顯著影響；也有文獻(xiàn)［9］報(bào)道其有良好效果。

流行病學(xué)調(diào)查研究［10］指出OSA 是T2DM 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其嚴(yán)重程度可直接影響患者血糖的控制情況，但作用機(jī)制并不明確［3］。本研究治療前后，伴輕度OSA 患者的糖代謝指標(biāo)并無明顯差異，而伴中重度患者則存在較大差異，提示缺氧的嚴(yán)重程度與患者體內(nèi)糖代謝水平相關(guān)。在本研究中，治療前伴OSA患者，尤其是中重度組患者，空腹血糖、空腹胰島素水平以及HOMA-IR 指數(shù)高于對照組，說明OSA 引起的長期低氧血癥可加劇患者體內(nèi)高胰島素血癥和胰島素抵抗，增加血糖控制的難度。另外，低氧血癥可導(dǎo)致OSA患者體內(nèi)炎性因子大量增加，有研究［11］證實(shí)炎性因子與胰島素抵抗密切相關(guān)。本研究中治療前伴輕度OSA 患者體內(nèi)炎性因子濃度與對照組無明顯差異，伴中重度OSA患者則明顯增加，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而經(jīng)過CPAP治療3個(gè)月后，各組患者體內(nèi)炎性因子濃度均有所下降，6個(gè)月后改善則更為明顯，伴中重度OSA患者與對照組已無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這提示長期行CPAP 治療可顯著降低OSA患者體內(nèi)炎性因子濃度，從而改善其胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，提高治療效果。

在經(jīng)過3 個(gè)月伴CPAP 的綜合治療后，中重度OSA 患者體內(nèi)的高胰島素水平和HOMA-IR 指數(shù)與對照組比較仍具有明顯差異。因此，筆者將中重度患者再次隨機(jī)分為兩組，一組仍行伴CPAP 的綜合治療，另一組則只行單純的降糖治療，再比較3個(gè)月后兩組患者體內(nèi)的高胰島素水平與HOMA-IR 指數(shù)。筆者連續(xù)行6個(gè)月伴CPAP綜合治療的患者，其體內(nèi)的高胰島素水平與HOMA-IR 指數(shù)與對照組比較已無明顯差異，治療效果顯著；而中斷CPAP的治療組與對照組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療效果欠佳。這一結(jié)果顯示CPAP 治療對改善T2DM 伴OSA的患者糖代謝有明確幫助，但短期效果（≤3個(gè)月）并不顯著，需要堅(jiān)持長期治療（≥6個(gè)月）。

同時(shí)，筆者在研究中還發(fā)現(xiàn)，經(jīng)長期CPAP 治療的患者，BMI 指數(shù)改善情況要明顯好于短期治療的患者。肥胖是導(dǎo)致OSA 及2 型糖尿病共同的、最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因子［12］，減肥對OSA 及T2DM 的治療具有重要意義。BMI 指數(shù)的改善也進(jìn)一步論證了長期CPAP 治療的有效性及重要性。當(dāng)然，本研究仍未能完全明確OSA 與T2DM 之間的作用機(jī)制，今后會增加此方面的探索。

綜上所述，對于T2DM 伴OSA 患者，筆者認(rèn)為應(yīng)該堅(jiān)持長期規(guī)律的伴CPAP 的綜合治療，對于改善其體內(nèi)糖代謝水平具有重要的臨床意義，而短期治療則無法獲得確切效果。