76例內鏡活檢診斷胃高級別上皮內瘤變漏診胃癌的原因分析

李志貴 邱鈞

安徽省蕪湖市第一人民醫院普外科（安徽蕪湖241000）

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，全球高發，2008年大約有989 600 新發病例及738 000 死亡病例，發展中國家占70.00%以上，中國是世界上胃癌高發病率的國家之一，每年有超過40 萬的胃癌新發病例，而隨著醫療技術提高和健康體檢廣泛開展，大量輕微消化道癥狀或可疑癥狀者接受內鏡檢查，胃壁組織活檢后病理診斷黏膜上皮浸潤性癌變或浸潤前腫瘤性病變顯著增多［1］。腫瘤病理學家對既往胃黏膜病變的診斷如重度不典型增生、原位癌、黏膜內癌等定義為胃高級別上皮內瘤變（HGIN），即上皮浸潤前腫瘤性病變，但因活檢樣本量大小不同，可能會引起活檢及總體標本病理學結果存在差異，文獻報道［2］稱活檢結果和總體標本之間約有25%～45%的差異，因此活檢對HGIN 來講，無法排除漏診癌變的風險，有報道初次內鏡檢查診斷HGIN，但隨后內鏡復查報告胃癌，甚至有術前臨床綜合診斷為進展期胃癌［3］，或者是HGIN 患者接受胃部分切除術后病理報告為Borrman Ⅳ型胃癌，致使患者被迫再次手術治療［4］。如果內鏡醫師經驗不足，會造成內鏡檢查時取材位置、深度以及病灶特點等判斷不足，就會導致取材不準，產生漏診現象，因此分析HGIN 漏診影響因素，臨床意義重大［5］。本研究旨在對內鏡活檢診斷HGIN 實際漏診胃癌的可能危險因素進行分析，為內鏡活檢診斷HGIN 并有漏診癌變危險因素存在的患者進一步甄別是否為胃癌或建議手術治療提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集安徽省蕪湖市第一人民醫院普外科2012年1月至2017年10月間內鏡活檢診斷為胃HGIN 并實施胃切除術治療的患者臨床、病理及隨訪資料。入選資料標準：（1）入院前1 個月內在我院門診接受內鏡檢查并且活檢取材病理診斷HGIN 者，有詳細內鏡檢查資料及診斷報告；（2）無嚴重器官合并癥、無惡性腫瘤病史或腫瘤手術史；（3）肝、肺等重要器官檢查功能良好。（4）臨床、病理及隨訪資料完整；（5）根據術后病理診斷分為兩組，A 組即術后病理診斷胃癌組，B 組即術后病理維持診斷HGIN 組；（6）內鏡檢查由中級或高級內鏡資質醫師操作，檢查方式有普通或無痛胃鏡，無痛方式采取麻醉師監控使用丙泊酚靜脈麻醉，檢查資料中幽門螺桿菌測定為常規項目，方法是在胃竇區鉗取3 枚組織快速尿素酶實驗，陽性表示感染幽門螺桿菌。病灶大小以術后常規病理報告為準，病灶部位和病灶類型以內鏡報告為準。共篩選出76 例病例納入本研究，其中胃癌組開腹近端胃部分切除16 例，腹腔鏡輔助遠端胃部分切除23 例。HGIN 組開腹近端胃部分切除15 例，腹腔鏡輔助遠端胃部分切除術22 例。兩組胃切除時附加胃周圍淋巴結切除。按照TNM 分期標準，胃癌組術后ⅠA（T1N0M0）期27 例，ⅠB（T2N0M0）期10 例，ⅡA（T2N1M0）期2 例，術后按標準對ⅠB和ⅡA 期胃癌實施規范化療，胃癌組ⅠA 期和HGIN 組未實施化療。本研究獲得安徽省蕪湖市第一人民醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 觀察指標 研究內鏡活檢診斷為HGIN 實際漏診胃癌的可能危險因素，均為常見因素：（1）性別；（2）年齡；（3）腫瘤標記CA199 和CEA 水平；（4）病灶大小；（5）病灶部位；（6）病灶類型；（7）幽門螺桿菌感染與否；（8）內鏡檢查方式；（9）內鏡操作醫師資質；（10）活檢取材數目。對兩組患者術后1、3、5年總體生存率進行比較。

1.3 隨訪方法 按出院醫囑要求預約隨訪，隨訪時間截止至本研究結束時間（2018年6月）。隨訪內容包括生存狀態及生存質量。本研究無失隨訪病例，所有隨訪結果錄入我科數據庫。

1.4 統計學方法 統計學處理采用SPSS 18.0軟件進行分析，單因素分析中計數資料組間比較采用χ2檢驗，計量資料比較采用獨立樣本t檢驗，對有顯著性差異的單因素進行Logistic回歸多因素分析，Kaplan-meier法計算兩組累積生存率，Log-rank法進行累積生存率比較，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 漏診率 76 例內鏡活檢診斷為胃HGIN，手術后常規病理檢查實則胃癌39 例，維持HGIN 診斷37 例，漏診率為51.32%（39/76）。

2.2 漏診危險因素分析結果

2.2.1 單因素分析結果 兩組資料在性別、年齡、腫瘤標志物、病灶部位方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。但在病灶大小、病灶類型、幽門螺桿菌感染與否、內鏡檢查方式、不同資質內鏡操作者、活檢取材數目等方面差異具有統計學意義（P均＜0.05），見表1。

2.2.2 多因素分析結果 多因素Logistic 回歸分析顯示顯示活檢取材數目越少（OR：23.115，95%CI：2.461～217.149，P=0.006）、病灶越小（OR：30.054，95%CI：1.960～460.756，P=0.015）、病灶潰瘍型（OR：48.442，95%CI：2.598～903.266，P=0.009）、病灶隆起型（OR：19.037，95%CI：1.602～226.156，P=0.020）、資質越低的內鏡操作者（OR：0.059，95%CI：0.006～0.556，P=0.013）是獨立危險因素是內鏡活檢診斷HGIN 時漏診胃癌的獨立危險因素，見表2。

表1 內鏡活檢診斷胃HGIN 時漏診胃癌的單因素分析Tab.1 Univariate analysis of missed diagnosis of gastric cancer by endoscopic biopsy in the diagnosis of gastric HGIN 例（%）

2.3 生存分析結果 至本研究隨訪終止時，胃癌組死亡12 例，10 例為手術后診斷進展期胃癌，死于復發轉移，2 例為早期胃癌，術后死于殘胃復發癌并轉移。HGIN 組均健康存活。兩組的5年總體生存率比較，差異有統計學意義（P＜0.01），見表3和圖1。

表2 內鏡活檢診斷胃HGIN 時漏診胃癌的多因素Logistic 回歸分析Tab.2 Multivariate logistic regression analysis of endoscopic biopsy for diagnosis of gastric cancer with gastric HGIN

表3 兩組患者累積生存率比較Tab.3 Comparison of cumulative survival rates between the two groups of patients

圖1 觀察組和對照組患者術后總體生存的Kaplan-meier 曲線Fig.1 Kaplan-meier curve of overall survival after operation in observation group and control group

3 討論

隨著HGIN 診斷的統一和內鏡檢查的普及，內鏡診斷HGIN 后再次復查發現胃癌、HGIN 患者接受內鏡下切除或手術切除后診斷胃癌等屢見文獻報道，有學者報道超過90%內鏡診斷HGIN 后接受胃手術切除治療發現已經是胃癌，其中超過50%為進展期胃癌［6］，本研究中內鏡活檢診斷胃HGIN患者手術后病理報告胃癌的漏診率約51.32%，因此，如何在內鏡實踐中避免胃癌的漏診顯得尤為重要。

本研究首先對可能影響內鏡活檢診斷為HGIN 時漏診胃癌的危險因素進行單因素統計分析，得出的結論是病灶大小、病灶類型、是否存在幽門螺桿菌感染、接受胃鏡檢查方式、內鏡操作者資質及內鏡活檢取材的數目均是危險因素，但多因素分析顯示僅有活檢取材數目、病灶大小、病灶類型、內鏡醫師資質是內鏡活檢診斷HGIN時漏診胃癌的獨立危險因素。取材數目與內鏡醫師經驗和個人能力有關，也與操作熟練程度、取材創面滲血與否及病變形態等有關，這也提示增加取材數目能顯著提高診斷準確率，降低胃癌的漏診率［7］。此外，本研究顯示潰瘍型和隆起型病變漏診胃癌要顯著多于表淺型，與文獻報道的Borrman 和Lauren 分型中潰瘍型和隆起型病變胃癌發病率要顯著高于表淺型病變者一致［8］。內鏡檢查中凡黏膜出現異常的糜爛、紅暈、褪色或黏膜皺襞突然變平、凹陷、糾集、僵直、邊界不規則和治療后不愈或愈合不良的潰瘍者均需考慮早期胃癌。當病灶范圍超過1 cm，內鏡醫師需多點取材、深度取材，避免漏診［9-10］。HOSOKAWA等［12］研究發現內鏡臨床操作經驗10年以下的醫師胃癌漏診率為32.40%，而10年以上內鏡操作經驗者漏診率僅為19.5%，胃癌漏診的主要原因是胃鏡操作者缺乏對胃癌形態表現的多樣性和復雜性的認識，這與本研究結果相一致，因此，內鏡醫師應在胃癌的診斷方面不斷強化訓練，提高胃癌的識別能力，必要時請上級內鏡醫師協助檢查，有條件者可以結合放大內鏡、窄帶成像內鏡、鏡下染色技術等內鏡新技術［12-13］獲取高質量的圖像和標本，加強與病理醫師溝通，病理醫師對取材標本超薄切片，以提高胃癌診斷準確度，降低漏診率。

HGIN 和胃癌顯著區別不僅表現在病變是否有浸潤性的病理特征上，更能影響治療方式和預后［14］，本研究39 例胃癌實施了胃切除術和周圍淋巴結清掃術，其中10 例胃癌浸潤深度已經達到胃壁黏膜下層以下，即T2 分期以上，2 例有區域淋巴結轉移，但淋巴結轉移率較低，這12 例為進展期胃癌，術后雖然實施規范化療，但生存分析發現兩組5年總體生存率差異顯著，因此，作者認為，無或僅有周圍淋巴結轉移的進展期胃癌，手術切除預后不一定良好，防止漏診、及時正確治療胃HGIN 才是提高胃癌預后的關鍵。

本研究為回顧性病例對照而非前瞻性隨機對照研究，存在樣本量少可能導致統計結果出現偏倚和研究證據達不到A 級的不足之處。作者將對本研究結果中的漏診危險因素進行深入的前瞻性隨機對照研究，同時探尋是否還有其他重要的漏診危險因素。

綜上所述，導致胃癌漏診的原因有很多，內鏡醫師應提高常年內鏡下的識別技能，提高定性診斷能力，當胃壁病變超過1 cm、潰瘍型或隆起型病變者要多點取材和深度取材，尤其病變邊緣處、胃鏡形態學酷似良性病變部位。胃鏡檢查結合組織檢查可大大降低胃癌的漏診率。有條件者可結合色素內鏡、放大內鏡和內鏡窄帶成像等新技術，當取材困難時請有豐富經驗的內鏡醫師操作，并與病理醫師溝通，告知胃癌可能性極大，才能獲得更為準確地診斷。如果仍不能確定為胃癌，可建議患者接受手術切除，術中冰凍協助快速病理診斷以提高診斷準確性，以免貽誤病情。