過氧化物酶體增殖物激活受體γ基因C161T多態性與原發性高血壓關系的Meta分析

李丹丹 李艷云 王紅雷

[摘 要] 目的 探討過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）基因C161T多態性與原發性高血壓（EH）的關系。方法 全面檢索PubMed、萬方數據庫、中國知網（CNKI）、維普資訊，收集關于PPARγ基因C161T多態性與EH發生關系的病例-對照研究，采用優勢比（OR）和95%可信區間（95%CI）評估關聯強度，應用RevMan5.3軟件對納入的研究進行異質性檢驗和效應值OR合并，漏斗圖評估發表性偏倚。結果 共檢索到8篇文獻，包括9個病例-對照研究，共累計EH患者1796例，對照組2162例。Meta分析結果顯示：PPARγ基因C161T純合子模型（TT vs CC）、雜合子模型（CT vs CC）、顯性模型（TT+CT vs CC）、隱性模型（TT vs CC+CT）及T等位基因與EH的合并OR（95%CI）分別為0.66（0.49～0.90）、0.70（0.52～0.93）、0.70（0.52～0.94）、0.76（0.56～1.04）和0.84（0.64～1.06），對應P值分別為0.01、0.01、0.02、0.08和0.14。漏斗圖未檢測出顯著的發表性偏倚。結論 PPARγ基因C161T多態性與EH易感性相關。

[關鍵詞] 過氧化物酶體增殖物激活受體;原發性高血壓;基因多態性;Meta分析

中圖分類號：R544.1

文獻標識碼：A

文章編號：1009-816X（2019）03-0218-04

[Abstract] Objective To evaluate the relationship between peroxisome proliferator-activated receptor γ（PPARγ） C161T genetic polymorphisms and the risk of essential hypertension（EH）. Methods Relevant literatures were extensively searched in PubMed，Wanfang Databases， CNKI and VIP for collecting the case-control studies investigating the relationship between PPARγC161T genetic polymorphisms and EH. Odds ratios （OR） with 95% confidence intervals（CI） were applied to assess the strength of association. The RevMan 5.3 software was applied for heterogeneity test and combined OR and their 95%CIs calculation. Publication bias was assessed through funnel plot. Results Eight related literatures （Nine case-control studies ） on the relationship between PPARγC161T genetic polymorphisms and EH were included，involving 1796 patients（ case-groups） and 2162 controls. The combined OR （95%CI） for PPARγ gene C161T Homozygous model（TT vs CC）， Heterozygote modelCT vs CC）， dominant model （TT+CT vs CC）， Recessive model（TT vs CC+CT）and T allele were 0.66（0.49～0.90）， 0.70（0.52～0.93）， 0.70（0.52～0.94）， 0.76（0.56～1.04） and 0.84（0.64～1.06）， respectively with P=0.01，0.01，0.02，0.08 and 0.14. No significant publication bias was detected by funnel plot. Conclusions The C161T genetic polymorphism of PPARγ was associated with the susceptibility of EH.

[Key words] Peroxisome proliferator-activated receptor; Essential hypertension; Genetic polymorphism; Meta-analysis

近年來，關于過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor，PPARγ）基因和原發性高血壓（essential hypertension，EH）的研究越來越多，其中比較常見的有PPARγ基因C161T，但兩者是否有關仍然存在爭議[1，2]。而Meta分析不僅可以通過增大樣本量而增加統計學檢驗效能，同時能夠發現過去研究中存在的不足之處，為下一步研究方向或臨床決策提供科學依據，成為循證醫學中有力的研究工具。故本研究對PPARγ基因C161T多態性與EH發生風險關系的相關文獻進行Meta分析，探討兩者之間的關系。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索途經和策略：通過計算機和手工檢索的方式檢索文獻，檢索的中文數據庫為中國知網、萬方數據庫和維普資訊，英文數據庫為PubMed和Medline。檢索中文主題詞或關鍵詞為：過氧化物酶體增殖物激活受體或PPAR、基因、多態性、EH。英文主題詞或關鍵詞為：Peroxisome proliferator-activated receptor or PPAR，Gene，polymorphism or variant，Hypertension。限定檢索日期為自建庫至2018年3月1日，同時將論文和文獻綜述后面的相關參考文獻也包括在內，以避免遺漏相關文獻。個案報道、摘要、綜述、動物研究及重復發表的文獻不包括在內。

1.2 文獻納入標準：納入文獻均符合以下標準：（1）首次公開發表的文獻;（2）有關PPARγ基因C161T多態性與EH易感性的病例-對照研究或隊列研究;（3）EH診斷明確;（4）病例組和對照組提供足夠的數據計算OR和95%CI;（5）對照組的基因型分布滿足Hardy-weinberg平衡（Hardy-Weinberg equilibrium，HWE）;（6）以紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評價文獻，文獻質量評分需≥5分。

1.3 統計學處理：采用優勢比（OR）和95%可信區間（95%CI）評估關聯強度，根據PPARγ基因C161T等位基因的不同分為五種模型：純合子模型（TT vs CC）、雜合子模型（CT vs CC）、顯性模型（TT+CT vs CC）、隱性模型（TT vs CC+CT）和直接比較基因頻率（T vs C）。由兩位檢索人員根據檢索策略獨立檢索相關文獻，對納入文獻質量進行評價并提取基本資料，如遇不一致討論解決。選擇0R值及其95%CI作為效應指標評估兩者之間的關聯強度。采用χ2檢驗評估對照組基因型分布的HWE情況，若P>0.05表示符合HWE。應用Review Manager 5.3軟件對數據進行合并統計學分析。利用Q檢驗評估納入研究間的異質性，檢驗水準為α=0.05，若納入研究間無明顯異質性（P≥0.05）則采用固定效應模型，否則，采用隨機效應模型合并數據。同時繪制倒置的漏斗圖定性發表性偏倚。

2 結果

2.1 納入文獻的基本特征：經過文獻檢索，并且依據相應的納入和排除標準進行嚴格篩選，共檢索到8篇文獻，包括9個病例-對照研究，共累計EH患者1796例，對照組2162例，對照組的基因型分布情況均符合HWE，見表1。

2.2 Meta分析結果：異質性檢驗結果顯示，純合子模型（TT vs CC，見圖1）和隱性模型（CT vs CC，圖略）不存在明顯的異質性，故采用固定效應模型進行數據合并，而其余模型均存在明顯的異質性，故采用隨機效應模型進行數據合并，Meta分析結果顯示PPARγ基因C161T純合子模型（TT vs CC，見圖1）、雜合子模型（CT vs CC，圖略）和顯性模型（TT+CT vs CC，見圖2）與EH易感性相關，而隱性模型（TT vs CC+CT，圖略）和T等位基因（T vs C，見圖3）與EH易感性無關，見表2。

2.3 發表性偏倚與敏感度分析：所得倒置漏斗圖的結果顯示各點分布基本對稱，見圖4，說明無明顯的發表性偏倚。在敏感度分析過程，分別以固定效應模型和隨機效應模型重新合并OR值，其中等位基因模型（T vs C）的結果前后并不一致，其余各模型的結果前后一致，同時通過依次剔除每一項研究再次進行Meta分析，結果顯示除了顯性模型（TT+CT vs CC）外，其余各基因型模型的結果前后一致，說明目前所得結果并不十分穩定。

3 討論

PPAR是一類由配體調節的核轉錄因子，是核激素受體超家族中的成員之一，共包括PPARα、PPARβ（PPARδ）和PPARγ三種亞型，人類PPARγ位于染色體3p25，包含9個外顯子，PPARγ又包括PPARγ1、PPARγ2和PPARγ3三種亞型[9]。PPARγ主要高表達于脂肪細胞，PPARγ作為重要的轉錄介質與配體結合后主要參與脂質代謝、糖代謝和各種急慢性炎癥反應過程[10，11]。同時，PPARγ在各種心血管疾?。‥H、心肌肥厚、心力衰竭、動脈粥樣硬化等）中亦發揮著重要的作用，既往研究表明，PPARγ激動劑噻唑烷二酮可以通過增加胰島素敏感性，降低血糖、循環游離脂肪酸、甘油三酯、血壓和減少炎癥標志物、胰島素抵抗患者和動物模型中的動脈粥樣硬化而發揮重要的作用[12，13]。因此，通過研究PPARγ各基因型與EH之間的關系，為將來進行有效的防治提供重要的理論基礎，進而降低心腦血管疾病的發生率。

既往已有較多PPARγ基因多態性與EH發病相關性的研究，但是各研究間的結果并不一致[1，2]。本Meta分析結果顯示PPARγ基因C161T純合子模型（TT vs CC）、雜合子模型（CT vs CC）、顯性模型（TT+CT vs CC）、隱性模型（TT vs CC+CT）及T等位基因與EH的合并OR（95%CI） 分別為0.66（0.49～0.90）、0.70（0.52～0.93）、0.70（0.52～0.94）、0.76（0.56～1.04）和0.84（0.64～1.06）?？梢?，PPARγ基因C161T純合子模型（TT vs CC）、雜合子模型（CT vs CC）和顯性模型（TT+CT vs CC）與EH易感性相關，而隱性模型（TT vs CC+CT）和T等位基因與EH易感性無關，漏斗圖未見明顯的發表性偏倚，而敏感性分析過程顯示目前所得的結果并不十分穩定，這可能與所研究的人群來自不同的地區、種族等因素有關，同時，基因分型的方法不同也可能對結果產生一定的影響，因此，通過開展更進一步深入的研究仍有一定的必要性?？傊?，本研究表明PPARγ基因C161T多態性與EH易感性相關，可為進一步的研究作指導參考。

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（收稿日期：2018-11-23）