急性腦梗死病情及預后與血清淀粉樣蛋白A、觸珠蛋白水平的關系

宋明香 蔣敏海

[摘 要] 目的 探討血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid A，SAA）、觸珠蛋白（haptoglobin，HP）水平與急性腦梗死病情嚴重程度及預后的關系。方法 選取急性腦梗死患者574例，檢測血清中SAA和HP的水平。采用美國國立衛生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）評分將腦梗死患者入院時嚴重程度分為輕度組（2分）;探討SAA、HP水平與腦梗死預后的關系。結果 不同嚴重程度的腦梗死患者SAA水平有差異，重度組SAA水平高于中度組、輕度組（P<0.05），中度組SAA水平高于輕度組（P0.05）。良好預后組與不良預后組的年齡、吸煙史及SSA水平差異均有統計學意義（均P0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示年齡、吸煙史、SAA水平是急性腦梗死患者3個月預后不良的獨立危險因素（均P<0.05）。結論 SAA水平、年齡與吸煙史是急性腦梗死患者3個月預后不良的獨立危險因素;SAA水平可以考慮作為急性腦梗死病情嚴重程度的預測指標。

[關鍵詞] 急性腦梗死;血清淀粉樣蛋白A;觸珠蛋白;病情嚴重程度;預后

中圖分類號：R743.3

文獻標識碼：A

文章編號：1009-816X（2019）03-0231-04

[Abstract] Objective To investigate the correlation of serum amyloid A （SAA） and haptoglobin （HP） levels with the severity and prognosis of acute cerebral infarction. Methods 574 patients with acute cerebral infarction were enrolled in the study. The levels of SAA and HP in serum were measured by dual-ray immunoturbidimetry. The National Institutes of Health Stroke Scale （NIHSS） score was used to divided the patients into mild （2 points）. The correlation of SAA and Hp levels with prognosis of acute cerebral infarction was investigated. Results The SAA levels of patients with different severity of cerebral infarction were different. The SAA level in the severe group was higher than that in the moderate group and the mild group （P0.05）. There was significant difference in age， smoking history and SAA between the good prognosis group and the poor prognosis group （P0.05）. Multivariate logistic regression analysis showed that age， smoking history and SAA level are independent risk factors for poor outcome in patients with acute cerebral infarction at 3 months （P< 0.05）. Conclusions SAA level， age and smoking history are independent risk factors for poor outcome of patients with acute cerebral infarction at 3 months， and the level of SAA can be used as a predictor of severity of acute cerebral infarction.

[Key words] Acute cerebral infarction; Serum amyloid A; Haptoglobin; Severity; Prognosis

急性腦梗死是腦卒中最常見的類型，約占我國腦卒中的69.6%～70.8%，往往發病突然，具有發病率高、致殘率高、復發率高的特點[1，2]。早期評估患者病情嚴重程度，進行及時合理的治療，最大程度保護患者的神經功能，降低不良預后，是救治急性腦梗死的根本目標。如何正確評估急性腦梗死病情嚴重度及可能預后，仍缺乏有效的血清學指標。近年來的研究顯示，血清淀粉樣蛋白A（SAA）、觸珠蛋白（HP）水平與急性腦梗死發生風險及嚴重程度可能相關[3，4]。本研究選取明確診斷的腦梗死患者，測定血清SAA、HP水平，探究SAA、HP水平與急性腦梗死的病情嚴重程度以及預后的相關性，以期對患者的病情作出準確的評估，指導治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2016年1月至2017年4月在本院神經內科住院的急性腦梗死患者574例，均為首次發病，均經過頭顱MRI或CT確診，其中男370例，女204例，年齡26～85歲，平均（66.58±12.00）歲。診斷標準：急性腦梗死的診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》的診斷標準，并經頭顱MRI或CT證實責任病灶。所有患者均按照指南行規范化常規治療。排除標準：（1）溶栓治療或動脈取栓治療;（2）腦出血或蛛網膜下腔出血;（3）心源性或其他原因的腦栓塞;（4）自身免疫性疾病、甲狀腺功能異常;（5）肝硬化、腎功能不全或其他原因肝腎功能不全;（6）惡性腫瘤、結核，近期感染、創傷、手術。根據NIHSS評分將腦梗死入院時嚴重程度分為輕度組（<5分）、中度組（5～15分）、重度組（≥16分）[5]。輕度組363例，其中男229例，女134例，年齡30～85歲，平均（66.54±11.77）歲;中度組191例，其中男125例，女66例，年齡26～85歲，平均（65.94±12.38）歲;重度組20例，其中男16例，女4例，年齡45～85歲，平均（73.50±10.85）歲。

1.2 方法：

1.2.1 標本采集及檢測方法：所有患者在入院后次日清晨使用EDTA抗凝管抽取空腹靜脈血3mL，采用雙光徑免疫濁度分析儀（無錫市光明濁度儀廠）對血清中SAA和HP水平進行檢測。

1.2.2 神經功能缺損程度評估：入院后采集患者基本病史，包括性別、年齡、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙史、飲酒史等。采用NIHSS評分評估急性腦梗死患者入院時病情嚴重程度。根據NIHSS評分將腦梗死入院時嚴重程度分為輕度組（<5分）、中度組（5～15分）、重度組（≥16分）[5]。

1.2.3 急性腦梗死預后評估：出院后隨訪3個月，用mRS評分評估急性腦梗死患者3個月預后，根據mRS評分將患者分為良好預后組（≤2分）和不良預后組（>2分）[6]。所有急性腦梗死患者的mRS評分均由經過統一培訓醫師收集記錄。

1.3 統計學處理：采用SPSS22.0版統計軟件，計量資料以（x -±s）表示，多組間比較采用Brown-Forsythe檢驗，組間兩兩比較采用非參數檢驗（獨立樣本Kruskal-wallis H檢驗）;計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用單因素分析和多因素Logistic回歸分析急性腦梗死患者3個月預后的獨立危險因素，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同病情嚴重程度急性腦梗死一般資料的比較：見表1。

2.2 不同病情嚴重程度急性腦梗死患者血清中SAA、HP水平的比較：重度組、中度組、輕度組三組的SAA水平差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.3 急性腦梗死良好預后組與不良預后組基線資料、SAA和HP水平的比較：3個月后不良預后組SAA水平明顯高于良好預后組，不良預后組平均年齡更大，吸煙可能導致預后不良（均P<0.01），見表3。

2.4 急性腦梗死患者預后與影響因素的多因素Logistic回歸分析：以年齡、吸煙史、SAA水平作為自變量，以是否預后不良作為因變量，將上述有意義的因素納入Logistic回歸分析中，結果顯示，年齡、吸煙史、SAA水平是急性腦梗死患者3個月預后不良的獨立危險因素（均P<0.05），預測值總體百分比83.10%，顯示良好的預測效果，見表4。

3 討論

SAA可以通過替換高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）上的載脂蛋白A-1，形成SAA/HDL-C復合體，導致HDL的結構改變和逆轉運膽固醇的功能受損，從而使巨噬細胞中膽固醇的清除率下降，引起膽固醇的累積，促使動脈粥樣硬化斑塊（atherosclerosis，AS）的形成及進展[7]，增加了斑塊的不穩定性[3]，是導致易損斑塊的形成及腦梗死發生的重要原因。SAA還可以作為巨噬細胞合成和分泌細胞因子的信號，導致局部炎癥反應增強[8]，炎癥在AS的發病機制中有根本性的作用。SAA也可以與低密度脂蛋白（LDL）相結合，形成SAA/LDL復合體，誘導內皮細胞黏附因子產生，促使巨噬細胞與血管內膜結合，形成早期動脈粥樣硬化斑塊[3]。AS是腦卒中的病理生理學基礎，炎癥反應和氧化應激是動脈粥樣硬化發生、發展的重要機制[9]。ICARAS研究[7]通過對1268例患者進行6～9個月連續頸動脈超聲檢查，發現SAA的炎癥參數的變化與6至9個月期間頸動脈狹窄程度的變化相關，證實了炎癥與快速進展性頸動脈粥樣硬化的形態學特征之間的密切時間相關性，表明SAA可以作為動脈粥樣硬化進展及不穩定斑塊的標志物，預測腦梗死的發生風險。本研究根據患者入院時的NIHSS評分將患者分為輕度組、中度組、重度組，并測定SAA水平，發現重度組SAA水平高于中度組、輕度組（P<0.05），中度組SAA水平高于輕度組。

Hp是一種急性期血漿蛋白和重要的生理抗氧化劑，與血紅蛋白分子結合，形成血紅蛋白-觸珠蛋白（Hb-Hp）復合物[11]。復合物通過CD163清道夫受體被組織巨噬細胞內吞清除，抑制氧化應激和血管炎癥，調節血管健康。在人類中，Hp基因具有三種常見的遺傳類型，Hp1-1，Hp1-2和Hp2-2[11，12]。Hp1-1和Hp1-2蛋白可以作為清除氧化還原活性游離血紅蛋白的抗炎分子，并可能在動脈粥樣硬化斑塊內出血（Intraplaque hemorrhage，IPH）部位誘導產生抗炎細胞因子[13]。Hb-HP2-2復合物對組織巨噬細胞的親和力最低，導致血紅蛋白攝取率降低和氧化負荷增加[11，12]。血漿中Hb-HP2-2復合物清除減少，可與高密度脂蛋白結合，復合物的氧化還原活性導致脂蛋白結構調整及功能修飾，抑制了HDL的膽固醇逆向轉運能力，引起脂質代謝紊亂，促發動脈粥樣硬化及炎癥反應[14]。IPH是游離血紅蛋白的來源，是導致斑塊生長和不穩定，引起諸如中風等不良臨床結果的關鍵因素。Marvasti等[15]對HP不同基因型人群的頸動脈進行MRI檢測，隨訪期為兩年，發現Hp2-2基因型的患者頸動脈IPH的患病率顯著增高。在本研究中我們未發現HP水平與急性腦梗死病情嚴重程度及預后具有相關性。可能原因為Hp各型的人群分布存在著明顯的種族差異和地域差異[16]，本研究未對患者進行HP基因檢測。

綜述所述，SAA水平不僅可以預測急性腦梗死的發生風險，還可作為腦梗死后病情嚴重程度及3個月不良預后的有效評估指標，可作為早期診斷、治療與干預及改善急性腦梗死預后有參考價值的指標之一。仍存在不足之處，比如重度組病例數較少，重度組年齡較輕度組、中度組高，可能對重度組比較結果有影響，后期將納入更多病例數進一步研究。

參考文獻

[1]中華醫學會神經病學分會，中華醫學會神經病學分會腦血管病學組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2018[J].中華神經科雜志，2018，51（9）：666-682.

[2]萬薇，鄧秋迎.急性腦卒中患者分診效果的比較[J].國際護理學雜志，2016，35（15）：2073-2075.

[3]賈文輝，胡風云，陳文軍，等.血清淀粉樣蛋白A與大動脈粥樣硬化型腦梗死病人頸動脈斑塊穩定性的相關性研究[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2016，14（14）：1664-1666.

[4]Brea D， Sobrino T， Blanco M， et al. Usefulness of haptoglobin and serum amyloid A proteins as biomarkers for atherothrombotic ischemic stroke diagnosis confirmation[J]. Atherosclerosis，2009，205（2）：561-567.

[5]周發為，楊溢.急性缺血性腦梗死患者缺血修飾清蛋白、超敏C反應蛋白水平及其對預后的價值研究[J].中國全科醫學，2016，19（16）：1891-1894.

[6]李雪微，張雯，李笑笑，等.急性缺血性卒中病人mRS評分與中醫證型的相關性研究[J]. 中西醫結合心腦血管病雜志，2018，16（19）：2879-2882.

[7]Schillinger M， Exner M， Mlekusch W， et al. Inflammation and carotid artery-risk for atherosclerosis study （ICARAS）[J]. Circulation，2005，111（17）：2203-2209.

[8]Kisilevsky R， Manley PN. Acute-phase serum amyloid A： perspectives on its physiological and pathological roles[J]. Amyloid，2012，19（1）：5-14.

[9]安建中，洪蕾.動脈粥樣硬化成因的分子機制研究進展[J].中國心血管病研究，2018，16（9）：778-781.

[10]Rallidis LS， Vikelis M， Panagiotakos DB， et al. Inflammatory markers and in-hospital mortality in acute ischemic stroke[J]. Atherosclerosis，2006，189（1）：193-197.

[11]Nielsen MJ， Moestrup SK. Receptor targeting of hemoglobin mediated by the haptoglobins： roles beyond heme scavenging[J]. Blood，2009，114（4）：764-771.

[12]Olsson MG， Allhorn M， Bülow L， et al. Pathological conditions involving extracellular hemoglobin： molecular mechanisms， clinical significance， and novel therapeutic opportunities for α（1）-microglobulin[J]. Antioxid. Redox Signal，2012，17（5）：813-846.

[13]Levy AP， Hochberg I， Jablonski K， et al. Haptoglobin phenotype is an independent risk factor for cardiovascular disease in individuals with diabetes： the Strong Heart Study[J]. J Am Coll Cardiol，2002，40（11）：1984-1990.

[14]Watanabe J， Grijalva V， Hama S， et al. Hemoglobin and its scavenger protein haptoglobin associate with apoA-1-containing particles and influence the inflammatory properties and function of high density lipoprotein[J]. J Biol Chem，2009，284（27）：18292-18301.

[15]Marvasti TB， Moody AR， Singh N， et al. Haptoglobin 2-2 genotype is associated with presence and progression of MRI depicted atherosclerotic intraplaque hemorrhage[J]. IJC Heart & Vasculature，2018，18（3）：96-100.

[16]李生斌.人類DNA遺傳標志[M].北京，人民衛生出版社，2000：35-37.

（收稿日期：2019-2-20）