依達拉奉注射液對急性腦梗死溶栓患者MMP-9水平、出血性轉化以及神經功能缺損評分的影響

孫凡 劉恒 徐倩倩

[摘 要] 目的 探討依達拉奉注射液對急性腦梗死溶栓患者血清基質金屬蛋白9（MMP-9）水平、出血性轉化以及神經功能缺損評分的影響。方法 把在本院治療的急性腦梗死溶栓患者130例，隨機分為觀察組（65例）和對照組（65例）;對照組患者應用常規治療，觀察組患者在常規治療基礎上加用依達拉奉治療;比較兩組患者MMP-9水平、出血性轉化率及神經功能缺損評分差異。結果 觀察組溶栓后12h MMP-9（239.90±53.30）μg/L、溶栓后2d MMP-9（274.10±69.10）μg/L、溶栓后3d MMP-9（241.50±71.20）μg/L、溶栓后7d MMP-9（183.60±21.50）μg/L、溶栓后15d MMP-9（140.30±34.70）μg/L均明顯低于對照組各相應時間點的MMP-9水平，差異有統計學意義（均P<0.01）;觀察組溶栓后2d神經功能缺損評分（10.90±1.10）分、溶栓后3d（9.50±2.50）分、溶栓后7d（7.40±1.40）分、溶栓后15d（4.30±0.50）分均低于對照組相應時間神經功能缺損評分，差異有統計學意義（均P<0.05）。結論 針對急性腦梗死溶栓患者應用依達拉奉治療可降低MMP-9表達、出血性轉化率，促進患者神經功能恢復。

[關鍵詞] 依達拉奉;急性腦梗死;基質金屬蛋白-9;出血性轉化;神經功能缺損評分

中圖分類號：R743.3

文獻標識碼：A

文章編號：1009-816X（2019）03-0252-03

doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2019.03.017

依達拉奉是治療急性腦梗死的常用藥，神經系統中的應用越來越廣。國外文獻顯示，依達拉奉可通過降低機體炎癥因子的水平，明顯改善腦梗死患者的神經功能，進而安全有效地抑制和降低基質金屬蛋白-9（MMP-9）水平，降低溶栓出血性轉化的發生率，但國內的相關研究資料較少[1]。因此，本研究探討依達拉奉對急性腦梗死患者MMP-9表達、出血性轉化及神經功能評分的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：收集2014年2月至2017年6月在本院治療的急性腦梗死溶栓患者130例，采用隨機數字表法分為觀察組及對照組，每組均為65例。本研究方案經本院倫理委員會批準。納入標準：（1）均符合急性腦梗死診斷標準[2];（2）符合靜脈溶栓適應癥[2];（3）首次發病;（4）患者或家屬同意并簽寫知情同意書;（5）臨床資料完善。排除標準：（1）中國急性缺血性腦梗死溶栓禁忌證及相對禁忌證[2];（2）合并感染、腫瘤、嚴重的心臟疾病，肝與腎功能衰竭等疾病患者。兩組年齡、性別、吸煙史、飲酒史、糖尿病、冠心病比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。

1.2 方法：

1.2.1 治療方案：（1）溶栓治療方案：阿替普酶（rt-PA，愛通立，德國勃林格翰制藥公司生產，注冊證號：S20160055）0.9mg/kg（最大劑量為90mg）靜脈滴注，其中10%在最初1分鐘內靜脈推注，其余持續滴注1小時。（2）對照組患者基礎治療方案：維持水、電解質平衡，調整血壓、降血糖、糾正血脂異常等對癥治療，并且根據患者病情，給予阿司匹林抗血小板聚集，阿托伐他汀調脂、抗炎，丁苯酞氯化鈉注射促進側枝循環等常規治療;（3）觀察組患者治療方案：常規基礎治療方案加用依達拉奉（吉林省博大制藥股份有限公司，國藥準字：H20051992）治療，依達拉奉30mg+0.9%氯化鈉注射液100mL混勻靜滴均每日2次，連用14天，用藥期間監測肝、腎功能及出凝血時間。

1.2.2 資料收集：包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓病、糖尿病及冠心病等。分別采集研究對象溶栓前、溶栓后12h、2d、3d、7d、15d靜脈血標本（靜脈血標本置于抗凝管，室溫靜置40min，離心15min，保存-70℃），應用酶聯免疫吸附試驗抗體夾心法測定MMP-9水平，并且在根據《腦卒中患者臨床神經功能缺損評分標準》評價患者神經功能缺損評分;溶栓24h后給予復查頭顱CT/MRI或者病情惡化時即可復查頭顱CT/MRI，以明確是否存在腦出血性轉化。

1.2.3 出血性轉化標準：歐洲急性卒中研究（ECASSⅡ）[3]根據CT的影像學表現，即低密度梗死區域內出現的高密度影的范圍大小，將HT分為4型：（1）HI-1型：梗死灶邊緣的點狀出血;（2）HI-2型：梗死灶內融合性斑點狀出血，無占位效應;（3）腦實質血腫（parenchymal hematoma，PH）l型：血腫不超過梗死面積的30%，有輕度占位效應;（4）PH2型：血腫大于梗死面積的30%，有明顯占位效應。

1.3 統計學處理：所有數據應用SPSS21.0統計軟件進行分析。正態分布的計量資料以（x -±s）表示，兩組間比較采用t檢驗;計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者溶栓前后MMP-9水平比較：觀察組患者溶栓后12h、2d、3d、7d、15d的MMP-9水平均明顯低于對照組各相應時間點MMP-9水平，差異有統計學意義（P<0.01），見表2。

2.2 兩組患者出血轉化例數比較：觀察組總體出血性轉化明顯低于對照組，差異有統計學意義（P<0.01），見表3。

2.3 兩組患者溶栓前后神經功能缺損評分比較：觀察組溶栓后2d、3d、7d、15d評分均低于對照組相應時間神經功能缺損評分，差異有統計學意義（P<0.05），見表4。

2.4 不良反應：治療14d內，觀察組皮疹2例，皮膚黏膜出血1例，上腹不適、惡心2例，肝功能輕度異常2例，共7例，不良反應率10.77%;對照組皮膚瘙癢2例，皮膚黏膜出血3例，腹脹、便秘1例，肝功能輕度異常3例，共9例，不良反應率13.85%。兩組患者的不良反應發生率差異無統計學意義（χ2=0.26，P>0.05），依達拉奉并未增加不良反應，安全性好。兩組患者的不良反應均輕微，經對癥處理后均能緩解，未影響繼續用藥。

3 討論

依達拉奉是具有水和脂溶性屬性的小分子基團，血腦屏障的通透率約是60%[4]。rt-PA溶栓患者依達拉奉能降低血MMP-9濃度[5]。本研究結果發現MMP-9陽性細胞在缺血再灌注后3h開始表達，這與Rosenberg等的結果一致，而且與血腦屏障的開放時間一致。MMP-9陽性表達細胞數在缺血再灌注后12h，1d，2d，4d，7d均顯著增加，其中2d為高峰期，4d后漸下降。本研究發現觀察組患者溶栓后12h、2d、3d、7d、15d MMP-9均明顯低于對照組各相應時間點MMP-9水平，差異有統計學意義（P<0.05），與Isahaya[5]、張莉峰[6]等研究結果相一致，提示依達拉奉能夠有效地降低腦梗死溶栓患者血MMP-9水平。

急性腦梗死rt-PA溶栓后出血性轉化，實質為血腦屏障的破壞[7];當血腦屏障滲透性增加后，腦梗死后的出血性轉化即可出現。缺血時間發作的幾秒到幾分鐘內腦血管因血腦屏障被破壞，而被再灌注導致側支循環開放，導致出血轉化的發生。研究提示腦缺血溶栓后再灌注損傷可誘發嚴重的炎癥反應，生成大量自由基，釋放許多炎癥介質[8，9];作為炎性反應標志之一的細胞因子MMP-9在缺血-再灌注損傷和氧化應激時表達及活性增加[10]，可以水解細胞內皮細胞內緊密連接蛋白結構（纖維連接蛋白、Ⅳ型膠原蛋白及層黏蛋白），能夠破壞血腦屏障的完整性，為溶栓后發生出血性轉化的重要因子。rt-PA為纖溶酶原激活劑，其纖維蛋白在MMP-9的激活過程中起了重要作用，從而使MMP-9表達增加引起出血轉化的風險[11]。觀察組總體出血性轉化占10.77%，明顯低于對照組占36.92%，差異有統計學意義，提示依達拉奉可降低rt-PA溶栓后出血性轉化發生率。依達拉奉作為一種較強的自由基清除劑和抗氧化劑可抑制細胞膜脂質過氧化反應、上調線粒體跨膜電位、降低鈣超載及抑制神經細胞凋亡，及時有效清除氧自由基，減少過度形成的自由基對MMP-9的誘導激活，起到保護血腦屏障的作用，從而減少腦梗死溶栓后出血性轉化的發生率。與本研究所得結果一致。同時依達拉奉可降低血管內皮素、細胞間黏附分子-1和單核細胞趨化因子-1，有效的減少腦出血的發生。

本研究亦發現，觀察組溶栓后2d、3d、7d、15d神經功能缺損評分、均低于對照組相應時間神經功能缺損評分，提示依達拉奉可以改善神經功能癥狀。與Sharma[12]研究結果相一致。依達拉奉靜脈給藥后靜滴10分鐘達血藥濃度，可迅速清除腦內具有高度細胞毒性的羥基基團，可抑制脂質過氧化作用，減輕腦缺血和腦缺血引起的腦水腫及組織損傷，減少缺血半暗帶面積、防止梗死灶擴大，減少遲發性腦細胞死亡，改善神經功能。

本研究的局限性包括：（1）研究對象來自同一地區;（2）樣本量偏小，需進一步擴大樣本量進行分析。

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（收稿日期：2018-10-29）