早中期腰椎間盤退變機制及獨活寄生湯治療的研究進展

郭團茂　行艷麗　朱海云

[摘要] 椎間盤退行性改變引發(fā)多種腰椎退變性疾病，干擾患病人群的身體健康和降低他們的生活質(zhì)量，同時社會和家庭經(jīng)濟后果損失嚴(yán)重，因此椎間盤退變的機制探索一直是脊柱外科的研究重點。本文綜述了國內(nèi)外研究報道的關(guān)于早中期腰椎間盤退行性改變的發(fā)病機制，同時也綜述了獨活寄生湯改善椎間盤退行性變的機制，為中醫(yī)藥治療腰椎退變性疾病提供理論依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 椎間盤退行性改變;應(yīng)力;炎性因子;凋亡;獨活寄生湯

[中圖分類號] R74 ? ? ? ? ?[文獻標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2019）05（c）-0041-04

[Abstract] The degenerative changes of intervertebral disc cause a variety of lumbar degeneration diseases. These diseases seriously affect the health and quality of life of patients， and also bring bad effects and great economic losses to the society. Therefore， the exploration of the mechanism of disc degeneration has been the focus of research in spinal surgery. This article reviews the studies on pathogenesis of early and middle stage degenerative changes of lumbar intervertebral disc， and the mechanism of improving the degenerative changes of intervertebral disc by Duhuo Jisheng Decoction was also reviewed. These will provide theoretical basis for TCM treatment of lumbar disc degeneration.

[Key words] Degenerative changes of disc; Stress; Inflammatory factor; Apoptosis; Duhuo Jisheng Decoction

椎間盤退行性改變（intervertebral disc degeneration，IVDD）導(dǎo)致脊椎退變性疾患在脊柱外科很常見，發(fā)病率越來越高，嚴(yán)重影響了患者的正常生活[1]。目前，我國IVDD誘發(fā)的脊柱疾病患者超過2億人，由此造成直接和間接經(jīng)濟損失多達數(shù)十億。因而，對脊柱退變疾病的病理機制、診療及預(yù)防進行研究，成為醫(yī)學(xué)研究熱點。

1 腰IVDD定義及流病學(xué)特點

腰IVDD是以椎間盤細胞減少，細胞外基質(zhì)變性，引起髓核、纖維環(huán)和軟骨終板結(jié)構(gòu)異常，最終表現(xiàn)為脊椎運動單元生物力學(xué)改變導(dǎo)致的一組綜合征，臨床上主要表現(xiàn)為腰腿痛，最典型的表現(xiàn)是下肢放射性疼痛，而下腰痛為最常見的首發(fā)癥狀。影像學(xué)多有椎間盤信號減低、高信號區(qū)、終板炎、椎間盤突出、骨贅形成、椎管狹窄、椎體滑脫改變，刺激甚至壓迫神經(jīng)根或者脊髓，表現(xiàn)為特定區(qū)域的疼痛、麻木、運動和感覺不適。

近年來，IVDD發(fā)病率不斷上升，影響了廣大患者的身心健康和日常生活及工作，被許多國家列為最為棘手的問題，亟待解決[2-3]。國外研究發(fā)現(xiàn)，截止到2008年，單純IVDD下腰痛患者導(dǎo)致西方國家每年經(jīng)濟損失高達數(shù)十億美元。臨床上無論保守或手術(shù)治療IVDD，只能提供有限的癥狀緩解，遠未達到社會滿意效果。因此，總結(jié)并探索腰椎間盤退變疾病的病因、發(fā)病機制、診療及預(yù)防非常必要。

2 腰IVDD機制

人類椎間盤是機體最早退變且隨年齡增長程度不斷加重的一種組織。正常椎間盤包括膠凍狀髓核、多層纖維環(huán)與上下終板3個部分，發(fā)揮著重要的生理功能，任一部分的損害均會引發(fā)椎間盤的病理改變。人類椎間盤組織退變出現(xiàn)較早，大約20歲就開始出現(xiàn)，早中期椎間盤退變可以在磁共振上顯示，而遺傳、細胞營養(yǎng)、生物力學(xué)等是最可能的風(fēng)險因素[4-5]。Kushchayev等[6]發(fā)現(xiàn)椎間盤退變是在增齡的前提下，生理應(yīng)力過度增加，包括滲透壓、靜水壓、牽張應(yīng)力刺激椎間盤細胞，改變細胞外機制，達到破壞椎間盤組織。而且椎間盤各結(jié)構(gòu)（髓核、纖維環(huán)、終板）耐受應(yīng)力刺激是不一樣的[7]：最重要的髓核部分含水量較高，因此靜水壓為主要生理應(yīng)力;而包圍髓核的纖維環(huán)受牽張應(yīng)力最明顯;上下軟骨終板，主要承受壓應(yīng)力，由相鄰的椎體傳遞過來。外力對椎間盤退變起重要作用，炎性反應(yīng)、細胞凋亡也發(fā)揮了作用。

2.1 靜水壓

人體不論處于何種條件下（主要是負重或休息），椎間盤都受靜水壓的影響，該作用力的靶點是細胞外基質(zhì)。正常情況下，作用于椎間盤組織的靜水壓力，促使膠原蛋白、TIMP等的產(chǎn)生，發(fā)揮椎間盤的生理功能。而靜水壓過高或過低都使基質(zhì)分解作用增強，主要是通過加速降解或抑制合成來發(fā)揮功能。IVDD時髓核脫水，嚴(yán)重脫水后靜水壓作用可能消失。

2.2 牽張應(yīng)力

牽張應(yīng)力，作為對抗壓縮變形的一種拮抗力，在外層纖維環(huán)表現(xiàn)最明顯，由對抗負重狀態(tài)椎間牽拉產(chǎn)生的應(yīng)力，生理狀態(tài)下此牽張力可以保護髓核向纖維環(huán)外膨出[8]。但是機體受到牽張應(yīng)力的長時間作用，椎間盤內(nèi)活性細胞功能改變，尤其是蛋白聚糖的分泌量減少，同時MMPs逆向增多;如果牽張力長期保持在2%的小應(yīng)力狀態(tài)下，軟骨樣細胞活性增強，分泌更多的蛋白聚糖，而且基質(zhì)中的MMPs下降。由此作者認(rèn)為應(yīng)力大小與細胞活性能力密切相關(guān)[9-10]。借鑒前述研究結(jié)果，牽張應(yīng)力成為椎間盤退變機制的一個研究方向，其中研究最多也最深入的是整合素α5β1。目前發(fā)現(xiàn)Arg-Gly-Asp家族中的整合素α5β1，由亞基α5和β1構(gòu)成異二聚體，作為一種跨膜受體感受由應(yīng)力傳導(dǎo)的外界刺激信號，在細胞黏附運動、細胞周期調(diào)節(jié)及細胞形態(tài)調(diào)節(jié)等方面有重要的作用[11]。

2.3 炎性因子

近年來國內(nèi)外IVDD研究越來越多，但是其發(fā)病機制仍然不十分明確。隨著生物分子理論及技術(shù)的發(fā)展，國內(nèi)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)細胞因子、炎癥介質(zhì)等在IVDD的發(fā)生發(fā)展中有重要作用。炎性因子是炎性反應(yīng)過程的主體，通過加速合成、過度活化MMPs破壞細胞外基質(zhì)、誘導(dǎo)細胞凋亡而誘發(fā)IVDD。

白細胞介素-1（IL-1）是一種包含IL-1β、IL-1α等亞型的最重要炎性因子，由單核細胞、巨噬細胞、成纖維細胞等細胞活化后過度表達。退變椎間盤組織中IL-1高表達，且IL-1與椎間盤退變呈正相關(guān)。基礎(chǔ)實驗發(fā)現(xiàn)：炎性因子活化后升高降解酶含量并增強其活性，加速細胞外基質(zhì)的分解，抑制其合成，從而破壞椎間盤組織，降低組織修復(fù)能力[12]。Binch等[13]報道，IL-1β能使退變椎間盤髓核組織內(nèi)皮生長因子、神經(jīng)生長調(diào)節(jié)因子表達上調(diào)，誘導(dǎo)髓核血管化和外周神經(jīng)纖維內(nèi)侵。最近研究[14-15]也證實，IL-1β可以上調(diào)MMPs的表達，增強細胞的凋亡，阻斷IL-1β表達可以降低蛋白多糖、Ⅱ型膠原的破壞。基于IL-1在軟骨退變過程的中心地位，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為IL-1是治療椎間盤退變性疾病的有效靶標(biāo)。

NLRP3炎性小體成為近年研究的熱點，尤其是在炎癥引起的疾病中相關(guān)研究報道較多，椎間盤退變機制也涉及到NLRP3炎性小體。Chen等[16]研究顯示：同創(chuàng)傷組比較，退變組髓核中IL-1β、Caspase-1及其上游炎性小體NLRP3蛋白分泌增加。Song等[17]對比正常和退變髓核組織，發(fā)現(xiàn)退變組織中檢測到高表達的NLRP3，認(rèn)為晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）通過NLRP3信號通路介導(dǎo)椎間盤退變。Tang等[18]研究結(jié)果證實，出現(xiàn)ModicⅡ型改變的軟骨終板中NLRP3、Caspase-1及IL-1β表達明顯升高，而創(chuàng)傷組的正常終板低表達。然而，在椎間盤退變進展過程中NLRP3、IL-1β更加清晰的作用機制還不得而知。

2.4 細胞凋亡

細胞凋亡是維持機體生命的一種正常生理過程，在遺傳基因精準(zhǔn)的調(diào)控下，凋亡與增殖共存，保持動態(tài)平衡，發(fā)揮組織、器官的正常功能。當(dāng)動態(tài)平衡中的任一方面出現(xiàn)問題，疾病就可能發(fā)生。椎間盤破壞與修復(fù)失衡是椎間盤退變的本質(zhì)特征，而細胞過度凋亡是IVDD的重要一環(huán)，遺傳調(diào)控紊亂、營養(yǎng)改變、生物力學(xué)異常、炎癥等可誘導(dǎo)和加速凋亡。

半胱氨酸蛋白酶Caspase-1作為一種與凋亡和炎癥均密切相關(guān)的蛋白酶，又稱IL-1β轉(zhuǎn)化酶，主要活化IL-1β前體，形成炎性級聯(lián)反應(yīng)，同時誘導(dǎo)機體細胞的過度凋亡[19]。近幾年，學(xué)者發(fā)現(xiàn)不同于凋亡的另外一種程序性死亡現(xiàn)象，叫細胞焦亡，也導(dǎo)致機體病變。在多種疾病中已經(jīng)驗證了Caspase-1參與細胞焦亡過程。無論細胞程序化死亡過程中“焦亡”或者“凋亡”，皆依賴Caspase-1蛋白的參加，激活下游數(shù)量眾多的炎性物質(zhì)（IL-18、IL-1β等），參與了疾病的發(fā)生發(fā)展[20-21]。Zhao等[22]運用革蘭陰性放射菌感染人MG63型成骨細胞，在實驗中細胞分泌NLRP3及IL-1β表型明顯增多，發(fā)現(xiàn)放射菌增強炎性小體誘導(dǎo)的MG63細胞凋亡反應(yīng)，研究者進一步通過Si RNA干擾NLRP3蛋白表達，發(fā)現(xiàn)MG63細胞凋亡被明顯抑制了，最終他們認(rèn)為放射菌通過炎性小體促進人成骨細胞凋亡。Caspase-1/IL-1β在不同部位發(fā)揮不同的作用，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要產(chǎn)生坐骨神經(jīng)痛，在外周主要導(dǎo)致急性炎癥疼痛的敏化[23-25]。因此，我們認(rèn)為預(yù)防或延緩椎間盤退變可以抑制軟骨樣細胞的過度凋亡/焦亡。

3 獨活寄生湯在腰椎間盤退變中的作用

對于早中期椎間盤退變疾病，保守治療是首選方案，經(jīng)過干預(yù)，患者癥狀減輕或痊愈。傳統(tǒng)中醫(yī)藥在治療退變性腰椎病癥有獨特的優(yōu)勢，但是其現(xiàn)代醫(yī)學(xué)機制需要深入探索。

中醫(yī)理論認(rèn)為“腰為腎之府”“肝主筋，腎主骨”“不通則痛，不榮則痛”。腰椎間盤退變性疾病歸屬于中醫(yī)上的“腰痛或痹征”范疇，退變性疾病與素體虛弱、外力損傷、外感風(fēng)寒濕邪及年老腎氣虛弱相關(guān)，以肝腎虧虛、氣血不足為疾病之本，以風(fēng)寒濕邪外感、勞損為標(biāo)。治則補肝益肺，止痛理氣，驅(qū)寒散邪，標(biāo)本同治。獨活寄生湯出自唐代《備急千金要方》，主要由獨活、杜仲、肉桂心、茯苓、牛膝、細辛、桑寄生、川芎等藥物組成，功效為補氣血、止痹痛、同時補肝腎，主要治療氣血兩虧、肝腎兩虛證引起的腰膝疼痛、肢體痿軟等。本方以止痹痛為主，兼益肝腎、補氣血，可以配伍調(diào)理情志之佛手、橘皮，以緩解腰痛日久情緒變化，諸藥合用，標(biāo)本兼顧，扶正而不留邪。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明中藥通過減輕炎癥、免疫調(diào)節(jié)作用緩解神經(jīng)病理改變從而加強神經(jīng)修復(fù)。關(guān)于椎間盤退變性疾病行中藥治療的機制研究[26]：①本方通過加快大鼠模型患肢肌力、運動及感覺的復(fù)原可起到減弱炎性反應(yīng)的作用;②神經(jīng)根壓迫癥狀的緩解;③自身免疫功能的調(diào)節(jié)作用。藥理研究還證實，獨活寄生湯在免疫調(diào)節(jié)、血管擴張、抑制炎癥、減緩疼痛等方面作用顯著[27]。根據(jù)獨活寄生湯在臨床應(yīng)用現(xiàn)況與降低IL、腫瘤壞死因子、NO等的功用，可推知其鎮(zhèn)痛發(fā)揮作用可能與影響P38MAPK磷酸化，抑制IL-1作用有關(guān)。通過對P38MAPK 磷酸化的有效抑制，減輕NO、前列腺素E2、MMPs對纖維環(huán)的破壞，延緩細胞凋亡進程[28]。

4 展望

盡管臨床上治療IVDD方法較多，但是效果難以讓人滿意。只有掌握椎間盤退變的病理生理特點，通過阻斷退變的病理過程才能從根本上防治IVDD。由于IVDD的發(fā)病機制仍然不清楚，IVDD的具體發(fā)病機制及有效的治療仍將是椎間盤退變性疾病的研究方向。

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（收稿日期：2018-11-08 ?本文編輯：金 ? 虹）