向海問“藥”

劉詩瑤

在過去的十幾年里，中國海洋生物醫藥取得了長足發展，行業增加值由2005年的17億元增加至2015年的302億元，增長了十幾倍。

去年，由中國海洋大學、中國科學院上海藥物研究所和上海綠谷制藥聯合研發的治療阿爾茨海默癥新藥“甘露寡糖二酸”（GV-971）順利完成臨床Ⅲ期試驗，在新藥研制上邁過了最關鍵的一步。該藥物是從海藻中提取的海洋寡糖類分子，其新穎的作用模式與獨特的多靶作用特征，為阿爾茨海默癥藥物研發開辟了新路徑。

海洋生物醫藥行業增加值增長了十幾倍

海洋約占地球表面積的71%，是巨大的生物資源庫。以海洋生物和海洋礦物中的有效成分為基礎開發的藥物就是海洋藥物。據中國海洋大學、青島海洋科學與技術試點國家實驗室學委會主任管華詩院士介紹，目前認識和開發的海洋藥物主要來自海洋生物資源。

人類主要生活在陸地上，所研發的藥物主要來源于陸地，但使用多了，就有可能產生耐藥性。于是，人們將目光轉向了浩瀚深邃的海洋。

除了夠新，海洋藥物還夠“奇”。據管華詩介紹，為了適應在深海環境中的生存、繁衍、防御等活動，深海生物進化出了獨特的基因，耐寒耐熱耐高壓等，能夠產生結構奇特、活性多樣顯著的海洋天然產物，它們為現代創新藥物研發提供了重要結構信息，是腫瘤、心腦血管疾病、免疫性疾病、神經系統疾病等人類重大疾病藥物先導化合物發現的重要源泉。

中國海洋大學于廣利教授介紹說，半個多世紀以來，全球共有13個海洋創新藥物被批準上市，其中管華詩院士1985年開發上市的我國首個海洋新藥藻酸雙酯鈉（ PSS）就是其中之一。進入2 1世紀后，海洋藥物的開發和上市速度明顯加快，十幾年間，先后有8個海洋藥物被美國FDA（食品藥品監督管理局）或歐盟EMEA（歐洲藥品評估局）批準上市。到2016年，海洋藥物的全球市場達到86億美元，已成為藍色經濟發展中的重要一極。

據了解，世界各國尤其是美國、日本及歐盟等國家紛紛制訂相應計劃，斥巨資開發海洋生物資源，海洋藥物已經成為國際醫藥領域競爭的熱點。

中科院海洋所史大永研究員告訴記者，1979年我國首次召開了海洋藥物開發座談會，標志著我國海洋藥物開發研究得到了國家重視。1996年海洋藥物開發納入國家863發展計劃，表明了以海洋活性物質和海洋藥物資源開發利用為核心的海洋生物醫藥等海洋戰略性新興產業，已成為未來一個階段海洋產業發展的潮流。

“目前，藻酸雙酯鈉、甘糖酯等海洋糖類新藥和幾十余種海洋保健產品已經獲得國家批準上市。在過去的十幾年里，中國海洋生物醫藥取得了長足發展，行業增加值由2005年的17億元增加至2015年的302億元，增長了十幾倍。”史大永說。

任何一個環節出問題，都會讓新藥“夭折”

向大海要“藥”，并不容易。

史大永說，首先是采樣難。要“藥”的第一步是到海里獲取海洋天然產物，海洋生物活性物質結構特異而復雜，且含量極微。這需要深海設備的支撐，這對于任何國家來說都是一筆不小的投入。其次是培養難，從海洋采集完生物資源，僅僅是完成了最前端步驟，還需在陸地上充分模擬海洋環境，對生物進行培養，延續研究。

“再次是研發難，從化合物到活性化合物、先導化合物、候選藥物，最終通過I、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗形成市場上的藥物，鏈條上任何一個環節出問題，都會讓新藥‘夭折。”自然資源部第三海洋研究所楊獻文研究員表示，若無企業參與，單純依靠高校和科研院所很難進行新藥研發。

盡管困難重重，我國科研人員和制藥公司依然堅持不懈地投入海洋藥物開發，并取得了一定成果。自然資源部第三海洋研究所、中科院海洋所、中國海洋大學、中山大學等科研院所及高校都是海洋藥物開發的重要力量。

楊獻文團隊依托世界上最大的深海微生物資源庫一一中國海洋微生物菌種保藏管理中心（ MCCC），正在對庫藏的2萬多株深海微生物進行研究。通過和廈門一家制藥公司合作，針對肝癌、宮頸癌等5種癌癥，從深海微生物中發現抗腫瘤先導化合物。目前他們已完成700多株微生物的挖掘工作，從中發現一個具有很好開發應用潛力的先導化合物。

史大永課題組正在為治療糖尿病努力。蛋白酪氨酸磷酸酶1B（ PTPIB）是胰島素信號轉導通路中的重要負性調控因子，已成為治療2型糖尿病極具吸引力的靶點。“我們開展了13種海藻活性成分的分離、鑒定與結構優化研究，構建了溴系化合物生物活性信息庫。”史大永說，他們對溴系化合物庫進行酶水平、細胞水平的體外活性篩選，發現具有強PTPIB抑制活性的化合物12種。其中，以天然溴化物BPN為先導，經結構修飾得到的化合物“海普諾”，不僅結構新穎，而且對PTPIB具有更強的抑制活性，可用于治療2型糖尿病及肥胖。

于廣利課題組正在努力開發海洋糖類藥物。“通過分析國內外開發上市的海洋藥物的結構特點，不難發現，基于糖的藥物占有很大比重，最近成功由中國海洋大學等三家單位聯合研發的抗阿爾茨海默病新藥GV-971也是海洋糖類藥物。”于廣利說。

加快產學研合作

近年來，盡管我國的海洋生物醫藥行業發展較快，但與發達國家還有不小的差距。

首先，海洋生物基礎研究有待提升。我國海洋生物的化學、生物學、生態學和藥理學等多方面的基礎理論研究仍相對薄弱。“國內的海洋藥物研究多停留在初級代謝產物的研發階段，應當注重海洋生物的基礎研究，多學科交叉，集中研發具有重要生理活性和成藥前景的新藥先導化合物。”史大永說。

其次，科研投入有待加強，企業融資渠道有待打通。據了解，我國每年的海洋藥物研發經費與發達國家相比差距較大。當前，我國海洋醫藥與生物制品企業以中小企業為主，多處于初創期和成長期，實力較弱，普遍存在融資困難、研發投入嚴重不足等問題。“國際上開發一個新藥一般需要篩選8000個左右的化合物，需要十幾年時間，耗資十幾億美元。”史大永認為，有關部門應重視海洋藥物的研發，企業、風險資金及銀行金融機構應加大投資力度。

同時，產學研合作有待加強。無論是立項、投資，還是藥物開發、銷售推廣，企業都應該是海洋藥物研發的主體。而目前我國關于海洋生物醫藥方面的研究工作，大部分還是由高校和科研院所完成。楊獻文認為，我國一些具備轉化前景的海洋藥物研發項目，盡管具有很好的科研基礎，但由于缺乏必要的工程化研究和中試實驗等產業化前期研究而遲遲不能轉化。史大永認為，高校和科研院所擁有科技開發實力，但對市場往往不如企業敏感，應當加快推動產學研合作，把好的成果變成新藥。

管華詩建議，要在全國范圍內形成海洋藥物開發互利共贏的合作機制。例如實施“藍色藥庫”大科學計劃，將全國最優秀的海洋科研力量集合起來，強化工程化、產業化開發平臺建設，讓最頂尖的團隊組合在一起協同創新，形成海洋藥物開發的全鏈條。