復方丹參滴丸聯合比索洛爾治療冠心病合并慢性心力衰竭的效果

鄭 穎，王 柳，林德洪，陳漠水

(中南大學湘雅醫學院附屬海口醫院心內科，海口 570208)

慢性心力衰竭(CHF)是一種以運動耐力減弱、心室功能降低及心室重構為特征的復雜的臨床癥候群，為各種心臟病后期的嚴重階段，其5年存活率與慢性惡性腫瘤相仿[1]。冠心病可因冠脈粥樣硬化導致心肌細胞缺氧、缺血乃至壞死，導致心臟泵血功能降低、心肌結構重構改變，引發心力衰竭[2]。目前臨床治療方案仍以強心、利尿和擴血管為主，但總體治療效果不佳。復方丹參滴丸具有緩解心絞痛、改善微循環和擴張血管的作用[3]，比索洛爾是高選擇性的β1受體阻滯劑，通過抑制交感神經系統的興奮性，減弱心肌收縮力，減少心肌耗氧量[4]。為進一步探討更有療效的臨床治療方案，中南大學湘雅醫學院附屬海口醫院對冠心病合并慢性心力衰竭患者給予常規抗心衰+復方丹參滴丸聯合比索洛爾治療，并與單純常規抗心衰治療的患者進行對照，將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準

納入標準：1)符合《中國心力衰竭診斷和治療指南(2014)》[5]中國冠心病患者心力衰竭的診斷標準，并經臨床表現和冠脈造影術等確診；2)年齡45～80歲；3)NYHA(美國紐約心臟病協會)心功能分級Ⅱ—Ⅲ級；4)超聲心動圖提示左室射血分數(LVEF)<50%。

排除標準：1)其他病因引發的心力衰竭；2)合并哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、支氣管痙攣；3)急性腦卒中、肝腎功能障礙；4)伴急性心肌梗塞、惡性心律失常、心源性休克、Ⅱ度及以上房室傳導阻滯、失代償心力衰竭；5)惡性腫瘤、重度感染；6)合并嚴重內分泌、風濕免疫、血液系統疾病；7)過敏體質或對研究藥物過敏。

1.2 一般資料

選取2015年9月至2017年10月間在本院就診并被確診為冠心病合并慢性心力衰竭的患者共147例，男81例，女66例，年齡42～75歲，平均(52.3±12.4)歲；病程1～17年，平均(5.3±3.4)年；NYHA心功能分級：Ⅱ級79例，Ⅲ級41例名，Ⅳ級27例。按治療方法的不同將其分為治療組(n=75)和對照組(n=72)。2組年齡、性別、病程、心功能分級及LVEF等比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。所有患者對研究相關內容均知情同意，患者家屬對本研究均知情同意，并經本院醫學倫理委員會討論通過。

表1 2組一般資料比較

1.3 治療方法

2組患者均持續治療6個月。

對照組患者給予抗心衰常規基礎治療：強心、利尿及擴血管等，使用藥物包括氫氯噻嗪片每次12.5～25 mg，每日1次；地高辛每次0.125～0.25 mg，每日1次；螺內酯每次20 mg，每日早晚各1次；單硝酸異山梨酯每次40 mg，每日1次；賴諾普利每次20 mg，每日1次。同時根據患者自身病情及合并癥，增加相關治療的藥物。

治療組患者在接受上述抗心衰常規治療外，加用復方丹參滴丸(天士力制藥集團股份有限公司，批號：Z10950111，每丸重27 mg)每次15粒、每日3次；比索洛爾(德國默克公司生產，批號：H20100678，規格：5 mg)每次1.25 mg始，每日1次，逐步增加劑量至耐受量(每次5.0～7.5 mg，每日1次)。

1.4 觀察指標

1)采用全自動生化分析儀，對患者治療前后血液流變學指標，包括血漿黏度、紅細胞壓積、全血黏度低切及高切等進行檢測。

2)采用彩色多普勒超聲心動圖對患者治療前后的左心室收縮末期容積(LVESV)、左室舒張末期容積(LVEDV)及左室射血分數(LVEF)等進行測量并比較。

3)采用Re LTA多功能免疫檢測儀檢測血清鈉肽N端腦鈉肽前體(Pro-BNP)。

4)采用酶聯免疫吸附雙抗體夾心法檢測血清高敏C反應蛋白(hs-CRP)、血管內皮生長因子(VEGF)。

5)監測患者在用藥期間不良反應的發生情況，如頭暈、咳嗽、惡心、嘔吐等。

1.5 療效判定標準

根據患者治療前后的體征、癥狀、心功能等級變化，對治療療效做出評定。1)顯效：治療后體征及癥狀均明顯好轉，心功能等級提高2級；2)有效：治療后體征及癥狀有所改善，心功能等級提高1級；3)無效：治療后體征及癥狀無明顯緩解，心功能等級沒有改變。總有效率=(顯效+有效)例數/總例數×100%。

1.6 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件對試驗數據進行處理和分析，計數資料以頻數(百分比)的形式表示，組間比較采用卡方檢驗；計量資料以均數±標準差的形式表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組血液流變學指標比較

2組治療前血液流變學指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后2組患者的血液流變學指標均比治療前有明顯改善(P<0.05)，且治療組下降程度更明顯(P<0.05)，見表2。

組別n時間紅細胞壓積/%血漿黏度η/(mPa·s)全血黏度高切η/(mPa·s)全血黏度低切η/(mPa·s)治療組75治療前48.02±4.351.53±0.316.03±0.3712.94±2.38治療后41.34±3.95?#1.33±0.19?#4.69±0.31?#10.03±1.84?#對照組72治療前48.23±5.011.52±0.296.12±0.2913.23±2.47治療后45.71±4.92?1.23±0.17?5.25±0.27?11.47±2.43?

*P<0.05與治療前比較；#P<0.05與對照組比較。

2.2 2組治療前后心功能比較

2組治療前LVESV、LVEDV和LVEF三項心功能指標差異均無統計學意義(P>0.05)，而治療后2組患者的LVESV和LVEDV均有明顯下降(P<0.05)，LVEF均有顯著升高(P<0.05)。治療組上述三項指標的改善情況明顯好于對照組(P<0.05)，見表3。

組別n時間LVEF/%LVESV V/mLLVEDV V/mL治療組75治療前35.6±12.8101.3±14.5149.4±34.6治療后59.3±13.5?#65.7±14.5?#123.5±29.4?#對照組72治療前36.3±13.2100.9±15.2148.9±36.3治療后45.2±11.7?83.4±15.3?134.7±34.2?

*P<0.05與治療前比較；#P<0.05與對照組比較。

2.3 2組治療前后血清學指標比較

與治療前比較,2組治療后血清VEGF水平均顯著升高(P<0.01)，BNP水平、hs-CRP均顯著降低(P<0.01)；與對照組治療后比較，觀察組VEGF水平均顯著升高(P<0.01)，血清BNP水平、hs-CRP均顯著降低(P<0.01)，見表4。

組別n時間hs-CRP ρ/(ng·L-1)Pro-BNP ρ/(pg·mL-1)VEGF ρ/(ng·L-1)治療組75治療前47.2±6.38 739.6±538.762.6±7.5治療后21.4±5.5?#1 256.4±231.5?#115.4±10.3?#對照組72治療前48.2±6.18 843.2±563.962.7±7.6治療后31.7±4.6?2 637.5±385.7?87.4±8.5?

*P<0.01與治療前比較；#P<0.01與對照組比較。

2.4 2組臨床療效比較

治療組的總有效率明顯高于對照組(χ2=4.361，P=0.037<0.05)，見表5。

表5 2組臨床療效比較 例

*P=0.037(χ2=4.361)與治療組比較。

2.5 2組不良反應比較

2組患者在治療期間均未出現嚴重的不良反應。對照組惡心4例、頭暈3例、心悸1例，治療組惡心2例、頭暈頭疼4例。2組不良反應總發生率比較差異無統計學意義(11%比8%，P>0.05)。

3 討論

冠心病患者發生慢性心力衰竭的基本原因是心肌損傷致心臟結構變化與功能減退,其發生和發展的基礎是心肌重塑[6-7]。冠脈發生粥樣硬化導致血管管腔狹窄、閉塞，導致心肌細胞缺氧、缺血或壞死[8]，導致腎素血管緊張素系統活性的增高，心室泵功能降低，其興奮作用介導心肌重塑，并加速心衰低排狀態時心肌細胞的死亡，使心肌β受體下調，心肌舒張力和收縮力增高，使心肌耗氧增加，誘發心律失常，心力衰竭進一步加重。對于冠心病心力衰竭的治療，臨床上一直以“強心、利尿及擴血管”為主要的治療原則[7]。有研究[9]發現，心衰患者體內的心鈉肽和腦鈉肽的降解速率明顯加快，導致其對機體的調理作用顯著減弱，抑制了其降低血管阻力的功能。因此，冠心病合并慢性心力衰竭的治療，除了短期常規藥物干預，神經內分泌抑制劑的長期應用，改善心衰的生物學性質，也是目前研究的熱點[10]。

復方丹參滴丸是由丹參、冰片和三七等組成的一種常用的中成藥，其具有止痛理氣、活血化淤、保護血管內皮細胞、改善微循環、抑制動脈粥樣硬化的效果[11-12]。比索洛爾的作用機制在于通過促進β腎上腺素受體水平升高，有效降低心肌耗氧量，減少兒茶酚胺對心肌毒性作用，抑制心室重構，降低心肌的氧化反應負荷，進而降低心室率，控制心律失常[13]。β1受體拮抗劑能夠降低血管緊張素Ⅱ的逃逸，有效阻滯兒茶酚胺對心肌的損傷[14-15]。本研究結果顯示，聯合使用復方丹參滴丸和比索洛爾能夠有效降低冠心病合并慢性心力衰竭治療后血液流變學各指標、血液黏度，這與復方丹參滴丸已知的藥理作用相一致。

本研究結果顯示，2組LVESV、LVEDV及LVEF各指標均顯著優于治療前(P<0.05)，但治療組改善情況更為明顯(P<0.05)，說明兩種治療方法對該病具有一定的改善和治療作用，長期聯合使用復方丹參滴丸和比索洛爾能夠降低LVESV和LVEDV水平，有效提高LVEF水平，提示聯合用藥能夠很大程度地改善舒張功能和心室重構，擴張冠脈血管，增強心肌的收縮力，保障心肌的供氧供血，減緩心肌的進一步受損。本研究治療組總有效率為89.3%，高于對照組的76.4%(P<0.05)，提示相對常規抗心衰基礎治療，聯合使用復方丹參滴丸和比索洛爾的療效更好，且不良反應的發生率與其相當。

心肌細胞的缺氧缺血及其能量代謝的紊亂，會改變線粒體的功能，使得氧自由基聚積、脂質過氧化，導致心肌細胞損傷、凋亡、數量減少、心功能降低，最終導致心力衰竭[16]。有研究[17]顯示，血清hs-CRP濃度與心力衰竭患者的嚴重程度呈正相關，而血清的炎癥反應可促進病情的進展和心室的重構。N末端腦鈉肽前體(NT-Pro BNP)是主要來源于心肌細胞的多肽類激素，是由心室肌合成和分泌，神經和機械刺激能夠促進其合成和分泌[18]。心肌的擴張使Pro-BNP快速合成并釋放到血液中，Pro-BNP可特異地、敏感地反映心室功能的紊亂程度，可作為評估、診斷心力衰竭療效及預后的有效指標[19]。

VEGF是血管生成的關鍵生長因子，可有效激活內皮細胞(缺血區或無血管區)，加速及促進內皮細胞的增殖，降低血液彌散的距離，增加血管的密度[20]。本研究結果顯示，與對照組治療后比較，觀察組VEGF水平顯著升高，而血清hs-CRP、pro-BNP水平均顯著降低(P<0.01)，提示復方丹參滴丸聯合比索洛爾更有助于減輕血管炎性反應，改善冠心病合并慢性心力衰竭患者血管內皮的功能。

綜上所述，冠心病合并慢性心力衰竭患者在給予正性肌力藥物、利尿劑、擴血管藥物、ACEI常規治療的基礎上，應用復方丹參滴丸聯合比索洛爾治療可有效改善患者心肌缺血情況，降低血液黏度，增強心肌收縮力，明顯改善心功能，提高臨床療效，且不良反應少、安全性高。