小型四極桿質量分析器的設計與性能測試

黃澤建 劉廣才 江游 劉梅英 樸怡情 龔曉云 翟睿 謝潔 戴新華 方向

摘?要?設計了一款直徑6 mm、長度115 mm的圓柱形小型四極桿質量分析器，基于此搭建了小型四極桿質譜儀，并與氣相色譜儀聯用。對此儀器的質量數范圍、靈敏度、定量分析重復性及定性分析能力等指標的測試表明，在保證單位質量分辨的條件下，此小型四極桿質量分析器最大質量數超過500 Th。此小型四極桿質譜儀對八氟氖（1 ng）定量重復性相對標準偏差（RSD）優于3%，甲基苯丙胺質量在0.1～0.001 μg范圍內與質譜信號強度之間的關系為y=3.19662×107x1.24606（R2=0.998），納克量級的16種常見毒品均能準確定性。更寬質量數范圍的四極桿質量分析器與離子泵的組合，有望增強小型四極桿質譜儀在現場應急、毒品打擊、軍事反恐和航空航天等領域的應用。

關鍵詞?氣相色譜-質譜聯用法; 四極桿; 小型化; 毒品檢測

1?引 言

質譜技術以其靈敏度高、分析速度快、質量精度高、可同時進行定性和定量分析等特點，被廣泛應用于化學、化工、環境、能源、醫藥、醫學、生命科學、材料科學、刑事科學、軍事技術、反恐及深空探測等領域。上述領域的發展變化，迫切需要質譜技術在體積、功耗、穩定性、可靠性等方面實現突破性進展。

近二十年來，各種質量分析器的小型化研究[1～3]都得到了長足發展，包括四極桿[4～13]?、柱形離子阱[14，15]、環形離子阱[16，17]、矩形離子阱[18～21]、Paul阱[22，23]、飛行時間[24～26]以及磁偏轉場[27～29]等。由于磁偏轉場質譜的質荷比與質量分析器尺寸之間存在固有的依賴關系，使得磁偏轉場質譜不利于小型化。飛行時間質譜的質量分辨與尺寸也密切相關，不利于其小型化。離子阱和四極桿質量分析器在自身體積方面具有優勢，更容易實現小型化。因此，在商品化便攜式質譜研究中，更多采用離子阱和四極桿作為其核心的質量分析器，如基于四極桿的Hapsite ER（美國Inficon公司）、基于柱形離子阱的Griffin 400 （美國FLIR公司）、基于環形離子阱的Guardion 7、Tridion 9（美國PE公司）和基于Paul阱的Mars 400（中國聚光科技公司）等。

由于離子阱自身體積較小，對真空度要求低，更易實現小型化。機械尺寸確定的離子阱，其質量數上限主要受控于射頻電源和共振逐出點。2008年，Gao等[20]通過降低射頻電源頻率，使小型離子阱質譜儀的質量數上限達到1500 Th，可用于多肽和蛋白等生物分子的檢測。但離子阱作為離子捕獲型質量分析器，由于空間電荷效應、分子-離子反應，以及不完美電場而引起的離子運動的擾動，導致“鬼峰”和質譜圖上的意外變化，這些被稱為“非典型質譜”[30]，從而使得離子阱一級質譜圖與標準譜圖之間匹配率相對較低。此外，離子阱需要引入緩沖氣對離子進行捕獲和冷卻，也可在相對較高的氣壓下工作[1]，因此，通常以渦輪分子泵作為主真空獲取設備。但是，渦輪分子泵的抗震性遠不及離子泵等無高速運動部件的真空泵，采用渦輪分子泵的設備通常無法在移動過程中工作。四極桿質譜除了可使用渦輪分子泵，也可采用離子泵。因此，在抗震性方面，四極桿質譜相對離子阱質譜具有一定優勢。

四極桿質量分析器的小型化研究已開展了二十余年。為了實現在高氣壓（～mTorr）下的殘氣分析，四極桿的小型化研究思路被提出。在高氣壓條件下，分子運動的平均自由程大大減小，離子無法穿過普通長度的四極桿。英國帝國理工大學和利物浦大學的一個聯合開發小組， 采用微機械加工技術，首次實現了四極桿的小型化[4～6]，其圓桿直徑0.5 mm，長度20～30 cm，采用6 MHz射頻驅動，40 Th處的峰寬2.7 Th（10%峰高），工作壓力上限104～103 mbar（7.5×105～7.5×104 Torr）。1998年，Holkeboer等[7]用電火花工藝加工了一個場半徑0.013 in（0.33 mm）， 長0.5 in（1.27 cm）的雙曲面四極桿， 用于殘氣分析。射頻電源工作頻率13 MHz，離子源采用電子轟擊電離源（Electron impact ionization， EI）和雙燈絲結構，其中一路燈絲用于總壓測量，另一路燈絲用于質譜分析，通過總壓和質譜的同時測量，并采用數學校正的方式將質譜的線性測量范圍提升到了10 mTorr。

尺寸的縮小會引起四極桿質量分析器靈敏度下降。場半徑縮小n倍，則四極場的截面積縮小n2倍，對應離子傳輸率也將縮小n2倍。彌補離子傳輸率下降的一種方法是采用四極桿陣列。1996年，Ferran等[8]用16根直徑1.0 mm、長10 mm的金屬桿，以4×4的結構排列，實現了3×3的四極桿陣列，采用背景扣除技術，其殘氣檢測靈敏度可以達到1 ppm。1997年，Orient等[9]采用同樣的陣列形式（直徑2.0 mm，長25 mm），對H+、H2+、He+、N+、N+2、Ar+、Kr+和Xe+的檢測靈敏度達到（0.2～2.7）×1012 count/Torr。

除了用于殘余氣體分析，小型四極桿質量分析器也被用于行星氣象學和地質學研究[9]、水下在線VOCs分析[11]以及化學戰劑檢測[12]等。

但是，相對于離子阱質量分析器，已公開報道的小型化四極桿質量分析器的質量數范圍仍處于較低水平。2010年，Wright等[12]?設計的微型四極桿的質量范圍達到1200 Th，但質量分辨僅150 Th（10%峰高）。目前已報道的具有單位質量分辨的小型四極桿質量范圍幾乎都低于300 Th。而小型離子阱已實現1500 Th的質量范圍[19]，商品化的離子阱質譜（如Tridion-9）也已達到500 Th。質量數范圍的限制，使得小型四極桿質譜的應用僅限于較低分子量的物質分析，而對于分子量≈400 Th的物質，如海洛因（分子量369 Th）、爆炸物PETN（季戊四醇四硝酸酯，分子量316 Th）等，現有的小型四極桿質譜已無法檢測。為了彌補四極桿質量分析器小型化后在質量數范圍方面的缺陷，本研究設計了一個直徑6 mm、 長115 mm、機械精度優于3 μm的小型四極桿質量分析器。在保證單位質量分辨的前提下，將質量數上限提高到500 Th以上，通過與氣相色譜聯用，測試了靈敏度、定量分析重復性、線性度等指標，并采用毒品標樣對儀器的實用性進行了評測。

2?實驗部分

2.1?儀器與試劑

自行研制的小型四極桿質譜儀的原理結構見圖1質譜儀部分; 7890A氣相色譜儀（美國Agilent公司）; 中科院大連化學物理研究所研制的毒品專用氣相色譜儀原理結構見圖1色譜儀部分。

甲醇、異辛烷（HPLC，Thermo Fischer公司）;八氟氖（96%，Alfa Aesar公司）; 全氟三丁胺（質譜用分析純，Sigma-Aldrich公司）; 16種毒品標樣：甲基苯丙胺（0.1 mg/mL）、甲卡西酮（0.1 mg/mL）、氯胺酮（0.1 mg/mL）、美沙酮（0.1 mg/mL）、安眠酮（0.1 mg/mL）、可卡因（0.1 mg/mL）、大麻二酚（0.1 mg/mL）、可待因（0.01 mg/mL）、地西泮（0.1 mg/mL）、四氫大麻酚（0.1 mg/mL）、氯氮卓（0.1 mg/mL）、大麻酚（0.01 mg/mL）、海洛因（0.1 mg/mL）、溴西泮（0.1 mg/mL）、艾司唑侖（0.1 mg/mL）、三唑侖（0.1 mg/mL）均由公安部物證鑒定中心提供。

八氟氖樣品的配制：取0.01 g八氟氖純品，用異辛烷溶液溶解并定容至25mL，得1.0 mg/mL的儲備液，再用異辛烷稀釋至1.0×103 mg/mL。

甲基苯丙胺樣品的配制：所需濃度的甲基苯丙胺樣品溶液以甲醇逐級稀釋制得。

16種毒品混標的配制：16種毒品標樣各取200 μL于試劑瓶中，混合均勻，得到各毒品濃度分別為：甲基苯丙胺（6.25 μg/mL）、甲卡西酮（6.25 μg/mL）、氯胺酮（6.25 μg/mL）、美沙酮（6.25 μg/mL）、安眠酮（6.25 μg/mL）、可卡因（6.25 μg/mL）、大麻二酚（6.25 μg/mL）、可待因（0.625 μg/mL）、地西泮（6.25 μg/mL）、四氫大麻酚（6.25 μg/mL）、氯氮卓（6.25 μg/mL）、大麻酚（0.625 μg/mL）、海洛因（6.25 μg/mL）、溴西泮（6.25 μg/mL）、艾司唑侖（6.25 μg/mL）、三唑侖（6.25 μg/mL）。

2.2?實驗方法

2.2.1?色譜條件?采用DB-5MS色譜柱（30 m×0.25 mm×0.25 μm，美國Agilent公司），載氣為高純氦氣。 性能測試時，7890A氣相色譜儀（美國Agilent公司）采用不分流進樣口模式，進樣口溫度200℃，載氣為恒流模式，流速0.5 mL/min，程序升溫條件為初溫70℃，保持2 min，以10℃/min升至180℃，保持5 min。毒品樣品測試時，氣相色譜儀（大連化物所自制）采用分流進樣口模式，柱前壓87 kPa，分流口壓力20 kPa，進樣口溫度300℃，柱流量1 mL/min，程序升溫條件為初溫60℃，保持1 min，以15℃/min升至300℃，保持10 min。

2.2.2?質譜條件?質量數范圍測試時，采用全掃描模式，掃描范圍60～520 Th，掃描速度2000 Th/s。性能測試時，采用全掃描模式，掃描范圍200～300 Th，掃描速度2000 Th/s，離子源溫度180℃，色譜質譜傳輸線180℃。毒品樣品測試時，采用全掃描模式，掃描范圍40～400 Th，掃描速度2000 Th/s，離子源溫度300℃，色譜質譜傳輸線300℃。

3?結果與討論

3.1?質量數范圍測試

四極桿最大質量數Mm與射頻電源輸出最大幅度（p-p）Vm、射頻電源頻率f，以及場半徑r0之間有如下近似關系[31]：

對于圓柱形四極桿，其桿半徑r與場半徑r0的比通常取1.125～1.130[32]，本研究設計值為1.125，場半徑r0=2.667 mm，實物如圖2所示。

為了實現500 Th以上的質量數范圍，根據式（1）可知，Vm不得低于2032 V，射頻電源設計值輸出幅度2.2 kV（p-p）。

為了測試此小型四極桿實際能夠達到的質量數范圍，采用全氟三丁胺（Perfluorotributylamine， PFTBA）作為標樣進行測試，將其裝入標樣瓶，其飽和蒸氣通過標樣閥實現質譜進樣，結果如圖3所示，特征離子碎片信息見表1。可見69～264 Th的半峰寬均為0.85 Th，但隨著質量數繼續提高，半峰寬降低，如414 Th半峰寬為0.75，502 Th半峰寬為0.65。質量分辨率除了與四極桿質量分析器自身機械誤差有關，也與離子能量、射頻電源的斜率和截距參數有關。根據69～264 Th半峰寬的情況， 基本可以排除離子能量以及射頻電源參數的問題，而本研究出現的隨質量數增加而半峰寬降低的現象，推測與400～500 Th范圍內信號強度降低有關。從表1可知，414 Th相對69 Th的豐度比標準譜圖降低了22%，而502 Th相對69 Th的豐度比標準譜圖降低了37%。

3.2?儀器性能

對于GCMS，根據《JJF1164-2006臺式氣相色譜-質譜聯用儀校準規范》中的規定，以八氟氖為樣品對儀器的靈敏度進行評價。參考此方法，將此小型四極桿質譜儀與Agilent 7890A聯用，對靈敏度進行測試，同時對定量分析重復性進行了考察。

將1.0×103 mg/mL八氟氖-異辛烷溶液以自動進樣器平行進樣11次，每次1 μL。從采集獲得的全掃描質譜圖中，提取八氟氖特征離子272 Th再現離子色譜圖，結果如圖4所示。峰面積積分顯示定量分析重復性相對標準偏差（RSD）=2.8%，信噪比為（1375±58）∶1。以信噪比為3∶1計算，八氟氖檢出限為2.2 pg。

此小型四極桿質譜儀與7890A色譜儀聯用所測得的檢出限與常規臺式GC-MS之間具有較大差距。這主要有如下原因：首先，靈敏度主要受限于離子通量，四極桿場半徑縮小導致四極場截面積減小，進而使得可通過的離子減少，即離子通量降低，造成靈敏度下降[8，9]; 其次，四極桿入口處的邊緣場效應也對離子的通過率有著極大影響[13，33]。受限于體積的原因，本研究未采用預四極桿[33]，而是將離子源最后一級透鏡（Lens 3）的出口端向內收縮，并沿軸心插入到四極場內部，以此減少四極桿邊緣場的作用。由于四極桿內部空間所限，插入深度僅1 mm左右，此深度可能不足以完全抵消邊緣場作用，而使得靈敏度改善效果有限; 此外，系統對化學噪聲和電噪聲的抑制程度也是影響靈敏度的一個重要因素。電子倍增器的離軸設計能夠避免一部分中性噪聲，但由于未對電子倍增器部分進行完全屏蔽，因此，來自射頻電源的電子干擾無法避免。另外，檢測器輸出端的電流放大電路，其噪聲抑制程度也有進一步提升的空間。

3.3?毒品樣品測試

以公安部物證鑒定中心的毒品標樣為樣品進行了分析，進一步對此小型四極桿質量分析器與整機的性能及實用性進行評價。

以甲基苯丙胺為對象，考察儀器測量線性度。將0.1 mg/mL甲基苯丙胺標樣依次稀釋至0.05、0.01、0.005、0.002和0.001 mg/mL。通過毒品專用氣相色譜儀進樣。每個濃度平行進樣3次，每次1 μL。 從采集獲得的全掃描質譜圖中，提取甲基苯丙胺的特征離子58 Th得到離子色譜圖，對質量色譜峰積分得到其峰面積，數據見表2。將峰面積和樣品質量對應關系進行曲線擬合，在0.001～0.1 μg質量范圍內，甲基苯丙胺的峰面積與質量之間具有如下關系： y=3.19662 ×107x1.24606（R2=0.998）。

以16種常見毒品混合樣品考察儀器的定性分析能力。 此混合樣品中，除可待因和大麻酚濃度為0.625 μg/mL外，其余均為6.25 μg/mL，進樣量1 μL。調節色譜條件， 使分離度>1，避免交叉干擾，保證質譜定性分析準確性。經NIST譜庫檢索定性，全部檢出。質譜總離子流如圖5所示，定性分析結果見表3。從圖5可見，隨著出峰時間延后，其信號強度有衰減的趨勢。

4?結 論

設計了Φ 6 mm × 115 mm的小型四極桿質量分析器，并基于此搭建了一臺質譜儀，對質量數范圍、靈敏度、定量分析重復性等指標進行了評價，并測試了毒品標樣。結果表明，在保證單位質量分辨的條件下，研制的小型四極桿質量分析器最高質量數超過500 Th，這使得可檢測范圍得到較大程度提高。雖然在400～500 Th范圍內信號豐度有所降低，但足以滿足毒品等樣品現場檢測需求。四極桿場半徑的縮小使得離子透過率降低，導致靈敏度相比實驗室常規尺寸四極桿質譜有所降低，但對于需要快速定性的現場應急檢測，小型化質譜儀更具優勢。相對于離子阱，四極桿質譜儀可使用離子泵等真空設備，抗震性能更佳。因此，更寬質量數范圍的四極桿質量分析器與離子泵的組合將大大增強小型四極桿質譜儀在現場應急、毒品打擊、軍事反恐、航空航天等領域的應用。

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