阿替普酶靜脈溶栓治療對急性腦梗死患者神經功能、凝血功能及血清炎癥因子的影響

黃燦

【摘要】 目的：探究阿替普酶靜脈溶栓對急性腦梗死（ACI）的治療作用及對相關指標的影響。方法：將2016年6月-2018年6月于東莞東華醫院和河南省人民醫院診治的60例ACI患者設為研究對象，以隨機方法分組，對照組接受常規治療，試驗組基于對照組接受阿普替酶靜脈溶栓治療，療程結束后，比較兩組臨床效果的差異。結果：經2周治療后，試驗組總有效率（90.00%）較對照組（63.33%）明顯升高（P<0.05）;試驗組NIHSS評分、NSE及S100β水平均明顯低于對照組（P<0.05）;試驗組TT、APTT水平均明顯低于對照組，PT水平明顯高于對照組（P<0.05）;試驗組大腦中動脈Vm、Vp及Vd水平均明顯高于對照組（P<0.05）;試驗組IL-1β、hs-CRP及TNF-α水平均明顯低于對照組（P<0.05）;試驗組SOD水平明顯高于對照組（P<0.05）。結論：阿替普酶靜脈溶栓治療急性腦梗死效果可靠，有助于消除氧化應激及炎癥反應，對改善腦動脈血流及腦神經功能有重要意義。

【關鍵詞】 急性腦梗死; 阿替普酶; 神經功能; 凝血功能; 炎癥反應

【Abstract】 Objective：To explore the therapeutic effect of intravenous thrombolysis with Alteplase on acute cerebral infarction（ACI）and its influence on related therapeutic indexes.Method：A total of 60 patients with ACI who treated in Dongguan Tungwah Hospital and Henan Provincial Peoples Hospital from June 2016 to June 2018 were randomly divided into two groups，the control group received routine treatment，while the experimental group received intravenous thrombolysis with Alteplase based on the control group，after the course of treatment，the differences of clinical effect between two groups were compared.Result：After 2 weeks of treatment，the total effective rate of the experimental group（90.00%）was significantly higher than that of the control group（63.33%）（P<0.05）.The NIHSS score，the levels of NSE and S100β in the experimental group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.The levels of TT and APTT in the experimental group were significantly lower than those in the control group，and PT levels were significantly higher than those in the control group（P<0.05）.The Vm，Vp and Vd levels of middle cerebral artery in the experimental group were significantly higher than those in the control group（P<0.05）.The levels of IL-1β，hs-CRP and TNF-α in the experimental group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.The level of SOD in the experimental group was significantly higher than that in the control group（P<0.05）.Conclusion：Alteplase intravenous thrombolysis is effective in the treatment of ACI，which is helpful to eliminate oxidative stress and inflammation，and has an important significance in improving cerebral artery blood flow and cerebral nerve function.

【Key words】 Acute cerebral infarction; Alteplase; Neurological function; Coagulation function; Inflammatory responseFirst-authors address：Dongguan Tungwah Hospital，Dongguan 523000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.15.004

目前，腦血管病為全球范圍內的公共問題之一，發病率呈逐年遞增趨勢，而急性腦梗死（ACI）占很大比例，高達60%以上，且死亡率及殘疾率均很高，分別為10%和50%，預后較差[1-2]。ACI發作時，患者體內氧自由基及炎癥因子大量表達，進而誘發腦神經元過氧化及炎癥損傷，而這亦是ACI患者腦損傷之根本[3]。臨床研究顯示，早期溶栓為當前恢復ACI患者缺血腦組織血流灌注，減輕腦神經功能缺損程度及提高預后的重要措施[4]。動脈溶栓與靜脈溶栓為ACI兩種最常用溶栓方式，其中前者因操作復雜、耗時長及價格昂貴等原因基層普及困難，后者因創傷小、操作簡單方便、價格低等優勢而在臨床廣泛應用[5]。阿普替酶為纖溶酶原活化劑，可通過激活纖溶酶原而達到溶解血栓、再通阻塞冠脈的作用，而且其溶栓特異性強，出血并發癥發生風險小，目前，已被多部指南推薦可作為ACI的治療藥物[6]。為深入探究阿替普酶靜脈溶栓對ACI的治療作用及對相關療效指標的影響，選擇2016年6月-2018年6月于東莞東華醫院和河南省人民醫院診治的ACI患者60例進行研究。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年6月-2018年6月于東莞東華醫院和河南省人民醫院診治的ACI患者60例，ACI診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中標準[7]，且均經頭顱CT或MRI檢查確診。納入標準：初次發病，發病至入院時間不超過4.5 h;患者無顯著意識障礙，能遵從醫囑。排除標準：近3個月內發生過心肌梗死、腦梗死、腦部外傷及顱內出血，近2周內接受外科手術，合并嚴重感染、癲癇、肺結核、肝腎功能障礙、顱內腫瘤等，凝血功能異常或正在接受抗凝劑治療，過敏體質或對研究藥物過敏等患者。以擲硬幣法將60例患者隨機分為試驗組和對照組，每組30例。該研究已經倫理學委員會批準，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 患者入院后，均常規監測其生命體征，并檢測血常規、凝血功能等。基于此，對照組接受常規治療，包括抗氧自由基、抗凝及阿司匹林抗血小板聚集治療，同時，給予補液、降顱壓、營養神經、維持水電解質平衡、預防感染等，對合并高血壓、糖尿病等原發病患者，應綜合給予降壓、降糖等治療，待病情穩定后予以積極康復鍛煉。

在對照組的基礎上，試驗組接受阿普替酶（生產廠家：德國 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，注冊證號S20110051）靜脈溶栓治療：以0.9 mg/kg劑量靜脈推注阿普替酶總量的10%，剩余90%劑量改為常規靜脈滴注，于1 h內全部滴注完畢。兩組治療療程均為2周。

1.3 觀察指標與評定標準 治療前、后，空腹抽取5 mL肘靜脈血，以3 000 r/min離心分離血清備用，測定以下指標。（1）氧化應激指標：超氧化物歧化酶（SOD），檢測方法為酶聯免疫吸附法（ELISA法）。（2）腦神經損傷指標：神經元特異性烯醇化酶（NSE）及中樞神經特異性蛋白（S100β），檢測方法為ELISA法。（3）炎癥反應指標：白細胞介素1β（IL-1β）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）及腫瘤壞死因子α（TNF-α），hs-CRP測定采用散射比濁法，IL-1β、TNF-α測定采用ELISA法。

（4）凝血功能指標：凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）及活化部分凝血活酶時間（APTT），以全自動凝血分析儀測定。（5）血流動力學指標：大腦中動脈的平均流速（Vm），收縮期峰值流速（Vp）及舒張末期流速（Vd），以顱多普勒超聲測定。

（6）神經功能：采用美國國立衛生院神經功能缺損量表（NIHSS評分）評定，內容包括意識水平、上下肢功能、凝視等內容，其中0～1分記為正常或基本正常，2～4分記為輕度腦卒中，5～15分記為中度腦卒中，16～20分記為中-重度腦卒中，21～42分記為重度腦卒中。（7）臨床療效：根據NIHSS評分變化評定療效，NIHSS評分減少≥90%，生活能力、語言功能基本正常為痊愈;NIHSS評分減少50%～89%，生活能力尚可，語言功能基本恢復為顯效;NIHSS評分減少20%～49%，生活不能自理，語言功能稍好轉為有效，NIHSS評分減少<20%，其他未見好轉為無效[8]。總有效=痊愈+顯效+有效。

1.4 統計學處理 采用SPSS 19.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，等級資料比較選擇秩和檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 試驗組30例，男18例，女12例;年齡42～74歲，平均（58.39±4.21）歲;病程0.5～4 h，平均（1.57±0.35）h。對照組30例，男19例，女11例;年齡40～75歲，平均（58.46±4.14）歲;病程0.5～4.5 h，平均（1.62±0.30）h。兩組基線資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效評價 經2周治療后，試驗組總有效率為90.00%，較對照組的63.33%明顯升高（Z=3.651，P<0.05），見表1。

2.3 兩組神經功能及腦損傷指標評價 經2周治療后，試驗組NIHSS評分、NSE及S100β水平均明顯低于對照組與治療前（P<0.05），見表2。

2.4 兩組凝血功能指標評價 經2周治療后，試驗組TT、APTT水平均明顯低于對照組與治療前，PT水平均明顯高于對照組與治療前（P<0.05），見表3。

2.5 兩組血流動力學指標評價 經2周治療后，試驗組大腦中動脈Vm、Vp及Vd水平均明顯高于對照組與治療前（P<0.05），見表4。

2.6 兩組炎癥反應指標評價 經2周治療后，試驗組IL-1β、hs-CRP及TNF-α水平均明顯低于對照組與治療前（P<0.05），見表5。

2.7 兩組氧化應激指標評價 治療前，試驗組SOD水平為（4.01±0.64）U/mL與對照組的（4.13±0.58）U/mL比較，差異無統計學意義異（t=0.761，P>0.05）;經2周治療后，試驗組SOD水平為（6.75±1.12）U/mL，明顯高于對照組的（5.07±0.83）U/mL與本組治療前（t=6.837、11.634，P<0.05）。

3 討論

腦梗死為缺血性卒中的總稱，包括腦栓塞、腔隙性梗死及腦血栓形成等，在全部腦卒中中，其發病占比約70%，是一組由血液供應障礙所引發的腦組織缺血、缺氧性腦部疾病，本病多見于50歲以上人群，近年來，隨著生活節奏及生活壓力的增加，本病發病呈年輕化趨勢[9-10]。ACI發病急、進展快、病情重，可在短時間內造成腦組織細胞缺血、缺氧壞死，文獻[11]報道，當腦缺血量<20%時，即可導致神經細胞發生不可逆性失活，但因腦組織存在側支循環，如若能在短時間內恢復缺血半暗帶血流，則能恢復損傷腦組織，復活失活腦神經元。

當前，早期靜脈溶栓被公認為是治療ACI的最佳方案，其能夠暢通阻塞梗死的腦動脈，恢復缺血腦組織的血液供應，減輕腦神經損傷程度，而在發病4.5 h內為搶救缺血半暗帶的黃金時間窗[12]。胡曉等[13]研究報道，靜脈溶栓治療ACI療效顯著，可通過降低氧化應激水平改善患者預后。阿普替酶為一種基因重組型溶栓藥物，糖蛋白為其主要成分，溶栓時經靜脈進入體內，聚集在含有大量纖維蛋白血栓處，通過特異性結合纖溶酶原而促進局部血栓溶解，其選擇性高，故不易發生全身纖溶亢進，繼發性出血風險較低[14]。

通常認為，ACI患者腦血栓形成多由動脈粥樣硬化斑塊破裂引發，而機體凝血機制中多種凝血調控因子可在此過程中發揮重要作用，其可通過促進血小板黏附及聚集，造成血管內血栓形成[15]。阿普替酶可通過抑制凝血因子激活，延長凝血時間，而減少血小板聚集和血栓形成[16]。本研究中，試驗組TT、APTT水平明顯低于對照組，PT水平明顯高于對照組（P<0.05）。ACI發病時，腦組織損傷致腦內離子水平紊亂，炎癥因子及氧自由基大量產生，級聯效應不斷增大[17]，而應用阿普替酶能快速恢復缺血腦組織血流再灌注，促進微循環形成。本研究中，試驗組IL-1β、hs-CRP、TNF-α、SOD水平均明顯優于對照組（P<0.05）。

在ACI發病過程中，因腦組織缺血、缺氧損傷所引發的腦神經元及神經膠質細胞破壞，導致多種能反映神經損傷的細胞因子流入血液循環中，其中NSE、S100β為最常用的標記因子，均能敏感反映腦細胞受損程度[18-19]。本研究中，試驗組的NSE及S100β水平均明顯低于對照組，NIHSS評分明顯高于對照組（P<0.05），提示阿普替酶溶栓能促進神經功能恢復。ACI局部血栓的形成，會對顱內血流產生直接影響，而溶栓藥物的使用能消除血栓，使缺血腦動脈恢復血流供應[20]。本研究中，采用阿普替酶治療的試驗組其大腦中動脈的Vm、Vp及Vd水平均明顯高于對照組（P<0.05）。

綜上所述，阿替普酶靜脈溶栓治療急性腦梗死效果可靠，有助于消除氧化應激及炎癥反應，對改善腦動脈血流及腦神經功能有重要意義，可作為臨床上治療急性腦梗死的推薦藥物。

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（收稿日期：2019-03-08） （本文編輯：程旭然）