胰激肽原酶聯合舒洛地特治療糖尿病腎病的療效及對氧化炎癥狀態、足細胞損傷的影響

黃強 韓強

【摘要】 目的：探討胰激肽原酶聯合舒洛地特治療糖尿病腎病（DN）的效果，分析患者氧化炎癥狀態、足細胞損傷程度的變化。方法：選取2016年8月-2018年8月在本院接受治療的DN患者96例，按隨機數字表法分為對照組（n=48，接受常規+胰激肽原酶治療）、研究組（n=48，接受常規+胰激肽原酶+舒洛地特治療）。對比兩組近期療效、血清氧化應激指標及炎癥指標含量、尿液足細胞損傷指標（Podocin、Nephrin、Mindin）水平的差異。結果：治療后，研究組治療總有效率高于對照組（P<0.05）;血清中高級氧化蛋白產物（AOPPs）、白介素-1（IL-1）、白介素-18（IL-18）含量均低于對照組（P<0.05），超氧化物歧化酶（SOD）含量高于對照組（P<0.05）;尿液中Podocin、Nephrin、Mindin水平均低于對照組（P<0.05）。結論：胰激肽原酶聯合舒洛地特用于DN治療，有助于提升療效并減輕機體氧化炎癥及足細胞損傷。

【關鍵詞】 糖尿病腎病; 胰激肽原酶; 舒洛地特; 氧化應激; 炎癥反應; 足細胞損傷

【Abstract】 Objective：To investigate the effect of Pancreatic Kallikrein combined with Sulodexide in the treatment of diabetic nephropathy（DN），and analyze the changes of oxidative inflammation and podocyte damage.Method：96 cases of DN patients from August 2016 to August 2018 were divided into control group（n=48，routine treatment + Pancreatic Kallikrein therapy），research group（n=48，routine treatment + Pancreatic Kallikrein + Sulodexide therapy）by random number table method.The short-term efficacy，serum contents of oxidative stress indicators and inflammatory indicators，indicators of urinary podocyte injury were compared between two groups.Result：After treatment，the total effective rate of the research group group was higher than that in control group（P<0.05），serum contents of advanced oxidative protein products（AOPPs），interleukin-1（IL-1），interleukin-18（IL-18）of the research group were lower than those in control group（P<0.05），content of superoxide dismutase（SOD）of the research group was higher than that in control group（P<0.05），levels of Podocin，Nephrin and Mindin in urine of the research group were lower than those in control group（P<0.05）.Conclusion：Pancreatic Kallikrein combined with Sulodexide in the treatment of DN can improve the therapeutic effect and reduce oxidative inflammation and podocyte injury.

【Key words】 Diabetic nephropathy; Pancreatic Kallikrein; Sulodexide; Oxidative stress; Inflammatory reaction; Podocyte injuryFirst-authors address：Affiliated Xiaolan Hospital of Southern Medical University，Zhongshan 528415，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.15.017

糖尿病腎病（DN）是國內終末期腎病的第二位病因，存在復雜的代謝異常、治療難度較其他腎病更大[1-2]。胰激肽原酶是具有擴張血管、改善血液循環和微循環等作用的蛋白水解酶，已經被證實可優化DN患者病情[3]。舒洛地特是劑量依賴性的抗血栓藥物，通過抑制活化X因子發揮作用，已經在原發性腎小球腎炎、IgA腎病等腎臟疾患的治療中獲得成功應用，推測其可能在DN的病情優化中也能發揮積極作用[4-5]。文中將舒洛地特聯合胰激肽原酶用于DN患者的治療，探討其應用價值及安全性等問題，為后續同類患者的治療方案選擇提供新思路。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年8月-2018年8月在本院接受治療的DN患者96例作為研究對象。納入標準：（1）符合中華醫學會糖尿病學分會微血管并發癥學組制定的《糖尿病腎病防治專家共識（2014年版）》中對DN的診斷標準;（2）首次確診DN并接受治療;（3）認知功能正常，能完成治療。排除標準：（1）合并腎結石、腎小球腎炎、腎病綜合征、腎癌等腎病原發疾病;（2）合并甲亢、甲減、嗜鉻細胞瘤等內分泌疾病;（3）胰激肽原酶和/或舒洛地特過敏反應;（4）合并肺炎等活動性感染。按隨機數字表法分為對照組、研究組，各48例。患者均知情同意并簽署知情同意書，研究過程中無病例脫落。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 兩組均采用臨床DN常規治療方案，包括合理飲食、調控血糖、控制血壓等。對照組在常規治療基礎上加入胰激肽原酶治療。注射用胰激肽原酶（生產廠家：常州千紅生化制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20023177，規格：40 U）肌肉注射，40 U/次，1次/d，持續治療3個月后評估療效。研究組在對照組基礎上加入舒洛地特治療：舒洛地特膠囊（生產廠家：ALFA WASSERMANN S.p.A.，注冊證號H20140120，規格：250 LSU）口服，250 LSU/次，2次/d，持續口服3個月。

1.3 觀察指標與判定標準 治療3個月后根據腎功能的改變情況判定療效，顯效：臨床癥狀基本消失，尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）水平下降幅度>50%，尿蛋白排泄率（UAER）下降幅度>60%。有效：臨床癥狀較治療前減輕，BUN、Scr、UAER水平下降幅度>30%。無效：臨床癥狀及各項腎功能指標水平較治療前無明顯改善甚至加重。治療總有效=顯效+有效。觀察兩組血清病情相關指標，治療前后，于空腹狀態下采集兩組患者的外周靜脈血標本并獲取上層血清樣本，采用酶聯免疫吸附法測定氧化應激指標：高級氧化蛋白產物（AOPPs）、超氧化物歧化酶（SOD）;炎癥指標：白介素-1（IL-1）、白介素-18（IL-18）。留取兩組患者的清晨中段尿25 mL，經500 r/min離心后棄上清，采用酶聯免疫吸附法測定尿沉渣中Podocin、Nephrin、Mindin的排泄濃度。觀察兩組藥物相關不良反應。持續治療期間，記錄兩組患者惡心嘔吐、腹瀉便秘、心律失常、胸悶氣促、肝功能損傷等不良反應的發生情況。

1.4 統計學處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組，男27例、女21例，年齡47～72周歲，平均（54.98±7.12）周歲，糖尿病病程（10.38±1.74）年，DN分級：Ⅰ級9例、Ⅱ級21例、Ⅲ級18例、Ⅳ級0例;研究組中男28例、女20例，年齡45～74周歲，平均（55.03±6.59）周歲，糖尿病病程（10.51±1.69）年，DN分級：Ⅰ級8例、Ⅱ級20例、Ⅲ級20例、Ⅳ級0例。兩組患者的性別、年齡、糖尿病病程、DN分級分布等一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療總有效率比較 研究組的治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后氧化炎癥狀態相關指標比較 兩組治療前血清中AOPPs、SOD、IL-1、IL-18含量比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后兩組AOPPs、IL-1、IL-18含量均低于治療前，SOD的含量高于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05）。研究組治療后血清中上述指標含量變化幅度大于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后足細胞損傷相關指標含量的比較 兩組治療前尿沉渣中Podocin、Nephrin、Mindin水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;兩組治療后上述指標的水平均低于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05）。研究組治療后尿沉渣中上述指標的水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組藥物相關不良反應比較 治療期間，對照組出現1例（2.08%）腹瀉便秘;研究組出現1例（2.08%）惡心嘔吐、2例（4.17%）腹瀉便秘。兩組均無心律失常、胸悶氣促、肝功能損傷發生。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（字2=1.043、P=0.307）。

3 討論

胰激肽原酶在臨床DN患者中的應用已經較多，通過將激肽原降解為激肽而發揮擴血管作用，增加腎臟血流量并優化腎功能[6-8]。舒洛地特是一種葡糖胺聚糖，通過抑制凝血因子活化而發揮強效抗血栓作用，此外該藥還可以抑制血小板聚集并激活纖溶系統、保存血管壁上的負電荷并維持血管壁選擇性通透性、避免高分子蛋白滲漏并最終減輕蛋白尿現象[9-10]。本研究將舒洛地特加入DN患者的整體治療方案中，持續治療3個月后研究組患者的治療有效率達100%，明顯高于對照組（P<0.05），說明胰激肽原酶聯合舒洛地特有助于提升DN患者的整體治療效果。

氧化應激及炎癥均在DN發生發展過程中扮演重要角色，糖尿病高血糖狀態下葡萄糖自身氧化作用增強，多元醇通路活性增強、還原型谷胱甘肽被大量消耗并削弱ROS清除系統功能，最終導致體內ROS蓄積[11-12]。ROS還可使腎小球通透性增加、血漿蛋白易透過內皮細胞并沉積于腎小球基底膜中使其厚度增加[13-14]。IL-1、IL-18是與DN相關的致炎因子，可傳遞或者反饋信號、通過刺激前列腺素E2表盒合成而改變腎小球血流動力學、促使DN形成及病情進展[15-17]。本文研究組治療后AOPPs、IL-1、IL-18含量較低，SOD含量較高，說明舒洛地特加入整體治療可有效減輕DN患者的氧化應激及炎癥反應，這可能是其提升DN治療效果的具體途徑。