腹腔熱灌注化療對結直腸癌患者圍手術期肝功能的影響

王毅鈞　朱潔瓊　蔡永昌　鄧鎮威　李力波　李瑞平

【摘要】 目的：探討腹腔熱灌注化療（HIPEC）對結直腸癌患者圍手術期肝功能的影響。方法：選取2017年6月-2018年6月本院60例結直腸癌住院患者，按照隨機數字表法將其分為對照組（n=30）和試驗組（n=30）。對照組給予結直腸癌根治術及常規治療，試驗組在對照組基礎上給予HIPEC。比較兩組肝功能指標和不良事件發生情況。結果：術前、術后第1天，兩組白蛋白、總膽紅素、谷丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;術后第7天，兩組白蛋白比較差異無統計學意義（P>0.05），試驗組總膽紅素、谷丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶均顯著低于對照組（P<0.05）;對照組和試驗組不良事件發生率分別為16.67%、23.33%，比較差異無統計學意義（P>0.05）。結論：HIPEC不影響結直腸癌患者圍手術期肝功能和不良事件發生率。

【關鍵詞】 腹腔熱灌注化療; 結直腸癌; 圍手術期; 肝功能; 不良事件

【Abstract】 Objective：To investigate the effect of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy（HIPEC）on perioperative liver function in patients with colorectal cancer.Method：A total of 60 patients with colorectal cancer in our hospital from June 2017 to June 2018 were selected，according to random number table method，they were divided into control group（n=30）and experimental group（n=30）.The control group received radical resection and routine treatment of colorectal cancer，while experimental group received HIPEC on the basis of control group.The indexes of liver function and occurrence of adverse events between two groups were compared.Result：Before and on the first day after operation，the levels of albumin，total bilirubin，glutamate aminotransferase and aspartate aminotransferase in two groups were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）.On the 7th day after operation，the level of albumin in two groups was compared，the difference was not statistically significant（P>0.05），the total bilirubin，alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase in experimental group were significantly lower than those of control group（P<0.05）.The incidence of adverse events in control group and experimental group were 16.67% and 23.33%，respectively，the difference was not statistically significant（P>0.05）.Conclusion：HIPEC did not affect perioperative liver function and incidence of adverse events in patients with colorectal cancer.

【Key words】 Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy; Colorectal cancer; Perioperative; Liver function; Adverse events

First-authors address：Peoples Hospital of Dongguan City，Dongguan 523000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.08.034

腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）是一種近年來新興的腹腔惡性腫瘤輔助治療手段，是指將含有化療藥物的灌注液精準恒溫、循環灌注、充盈腹腔并維持一定時間，預防和治療腹膜的種植轉移[1]。HIPEC可效清除或殺滅腹腔殘存的游離癌細胞和微小癌灶以改善臨床療效、提高生存率，但同時對腹腔內臟器官功能也存在一定影響[2-3]。本文擬探討HIPEC對結直腸癌患者圍術期肝功能的影響，為患者治療過程中肝功能的變化提供參考依據，以便對肝損傷進行評估及早期預防。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為前瞻性臨床研究，選取2017年6月-2018年6月本院60例結直腸癌住院患者。納入標準：經病理證實結直腸癌，無嚴重并發癥，術前肝功能無異常。排除標準：術前有明確肝轉移且不能手術切除;術前有肝硬化或肝炎致肝功能已有損傷;嚴重心肺功異常，不能耐受HIPEC。按照隨機數字表法將其分為對照組（n=30）和試驗組（n=30）。本研究獲本院醫學倫理委員會審批通過，入組患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 對照組給予結直腸癌根治術及常規治療，試驗組在對照組基礎上給予HIPEC，研究終點為患者入組后7天。患者于腹腔鏡下行結直腸癌根治術后留置腹腔及盆腔灌注管道，同側管道交叉放置，術后第1、2、3天應用熱灌注機（廣州保瑞醫療技術有限公司BR-TRU 1型）行HIPEC治療[4]。灌注液由順鉑（生產廠家：江蘇豪森藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20040813，規格：6 mL︰30 mg/瓶）100 mg/m2+氯化鈉注射液（生產廠家：石家莊四藥有限公司，批準文號：國藥準字H13023200，規格：0.9%*500 mL/瓶）4 000 mL配置組成。灌注速度為400 mL/min，灌注溫度43 ℃，持續灌注60 min[5-6]。治療期間給予補液、吸氧、心電監護，治療后心電監護1 h。治療結束后開放引流管排空灌注液，保留灌注液1 000 mL后夾閉熱灌注管，留置3 h后排空。第3次治療結束后1 d拔除熱灌注引流管。

1.3 觀察指標 采用全自動生化檢測儀檢測術后及術后第1、7天的白蛋白、總膽紅素、谷丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶。統計兩組腹腔出血、吻合口瘺、腹腔感染、腸梗阻的發生率。

1.4 統計學處理 使用SPSS 21.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較 兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組術前肝功能比較 兩組術前白蛋白、總膽紅素、谷丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表2。

2.3 兩組術后第1、7天肝功能比較 術后第1天，兩組白蛋白、總膽紅素、谷丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;術后第7天，兩組白蛋白比較差異無統計學意義（P>0.05），試驗組總膽紅素、谷丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶均顯著低于對照組（P<0.05），見表3。

2.4 兩組不良事件比較 對照組發生腹腔出血1例、吻合口瘺1例、腹腔感染2例、腸梗阻1例，不良事件發生率為16.67%（5/30）;試驗組發生吻合口瘺2例、腹腔感染3例、腸梗阻2例，不良事件發生率為23.33%（7/30）。兩組不良事件發生率比較，差異無統計學意義（字2=0.417，P=0.519）。

3 討論

3.1 HIPEC是結直腸癌的有效輔助治療手段 近年來，隨著腫瘤外科技術的發展和綜合治療手段的提高，結直腸癌患者遠期生存率較前明顯改善[7]。目前認為，術后腹腔內復發是影響結直腸癌患者遠期生存率和生存質量的重要因素，而癌細胞直接脫落到腹腔以及手術無法切除干凈的微小病灶是結直腸癌患者術后腹腔內復發的主要原因之一[8]。

HIPEC是指將含有化療藥物的灌注液精準恒溫、循環灌注、充盈腹腔并維持一定時間，達到預防和治療腹膜種植轉移的一項技術。HIPEC最初由美國癌癥研究所于1970年用于晚期卵巢癌并大量腹水的治療[9]。研究表明，HIPEC可以提高進展期胃癌、大腸癌和卵巢癌等腹腔種植轉移患者5年生存率10%～15%，治療惡性腹水有效率高達90%[10-11]。

經過幾十年治療理念和治療設備的發展，HIPEC已成為腫瘤患者的有效輔助治療手段之一，并得到臨床廣泛推廣應用。HIPEC的作用機制包括以下幾點[12-13]：通過灌注液的機械沖刷作用清除腹腔內殘留的癌細胞;熱效應導致腫瘤細胞變性、壞死，發揮直接殺傷效應;熱效應與化療藥物協同，增強抗癌藥物的滲透性;熱效應刺激機體免疫系統產生特異性免疫反應，發揮抗癌效應。

3.2 HIPEC對器官功能的影響 目前大多數關于HIPEC的臨床研究都主要關注HIPEC的臨床療效和作用機制，很少涉及HIPEC對器官功能的影響，原因主要是腫瘤患者的異質性較大、不利于臨床觀察對照。目前認為，HIPEC除了通過以上四個機制發揮抗腫瘤的高效性和持久性外，對腫瘤患者心功能、腎功能、免疫功能和術后認知均有不同程度的影響，但研究HIPEC對結直腸癌患者圍手術期肝功能影響的報道較少[14]。

肝臟是人體最大的消化器官，容易受到理化損傷和病原體的影響;肝臟也是結直腸癌患者腹腔轉移的最常見器官;手術應激、藥物、輸血均對肝功能有影響。因此，肝功能損害在結直腸癌患者中非常常見。HIPEC通過經加熱后的化療藥物灌注液在腹腔內循環發揮殺傷殘留亞臨床病灶、預防術后復發及轉移的效應，其對圍手術期肝功能的影響也不容忽視[15]。基于以下幾點，目前學術界關于HIPEC對結直腸癌患者圍手術期肝功能的影響尚無定論。（1）通過腹腔內給藥的化療藥物濃度通常要比血漿高20～1 000倍，且熱效應可增強化療藥物的滲透性，化療藥物通過腹膜直接吸收或淋巴管孔進入體循環，也可以通過腹腔臟器及腸系膜腹膜臟層吸收，理論上可影響肝功能。（2）對于首次腹腔手術患者，由于“腹腔-血漿屏障”的存在，外周血血藥濃度比腹腔內血藥濃度要低，化療藥物對肝功能的影響有限;同時HIPEC刺激機體免疫系統產生特異性免疫反應，有可能改善器官功能[16]。

本研究結果顯示，術后第1天，兩組白蛋白、總膽紅素、谷丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;術后第7天，兩組白蛋白比較差異無統計學意義（P>0.05），試驗組總膽紅素、谷丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶均顯著低于對照組（P<0.05）。結果提示HIPEC對結直腸癌患者圍手術期肝功能無影響，甚至可能改善肝功能，其時效關系和具體機制尚需進一步研究。

3.3 HIPEC治療結直腸癌的安全性及展望 不論是熱效應還是化療藥物對組織器官的損害，都與溫度、濃度直接相關。過去的HIPEC主要采用灌注液加熱后直接灌入法，由于控溫不精準，熱效應直接導致器官功能損害發生率高;同時不恰當的置管方式使化療藥物灌注液不能與腹腔充分接觸，一方面降低治療的有效性，另一方面由于某些區域藥物濃度偏高加重器官功能損害。經過多年技術的發展，如今的HIPEC已實現測溫精度≤0.1 ℃、控溫精度≤0.5 ℃的精準控溫，流速控制精度≤5%的精準控速;同時通過腹腔內交叉放置灌注管至膈下及盆底的精準定位，使熱灌注液體充滿整個腹腔，不留治療盲區，達到最大限度地殺死腫瘤細胞的目的。本研究結果顯示，對照組和試驗組不良事件發生率分別為16.67%、23.33%，比較差異無統計學意義（P>0.05），提示HIPEC并未增加不良事件發生率，臨床可行。個體化治療是腫瘤綜合治療的目標和方向，如何依據患者個體差異制定個性化HIPEC方案，尤其是灌注液的配方是未來研究的熱點。

綜上所述，HIPEC不影響結直腸癌患者圍手術期肝功能和不良事件發生率。

參考文獻

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（收稿日期：2018-08-30） （本文編輯：董悅）