正常眼壓性青光眼VBM-DARTEL研究及其與GSS分期的相關性

李漢林 彭志優 周瓊 裴重剛 姜建 潘曈 仇雪梅

(南昌大學第一附屬醫院 1眼科，江西 南昌 330006；2影像科)

正常眼壓性青光眼(NTG)是一種慢性、進行性視神經損害的高致盲眼病，此類型青光眼由于眼壓位于正常范圍內，常缺乏眼脹眼痛等癥狀，發病隱匿，容易導致延誤診治，患者一旦自覺癥狀明顯時視野損害已相當嚴重。近年來NTG的發病率在我國呈逐年上升趨勢〔1〕，在中老年人群中發病率較高〔2～4〕，直至目前，NTG還沒有早期診斷的有效指標〔5〕。隨著青光眼發病機制研究的深入及影像學技術的發展，目前基于頭顱磁共振成像(MRI)的體素形態學分析(VBM-DARTEL) 已廣泛應用于多種疾病的全腦測量研究中，可精準顯示腦組織形態學的微小變化〔6～8〕，本研究擬采用VBM-DARTEL技術對NTG患者腦結構變化及其與青光眼分期系統(GSS)分期的相關性探討NTG可能存在的病理改變和損害機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對2017年1月至2018年6月確診的30例NTG患者進行前瞻性病例對照研究。其中男18例，女12例，年齡(60.7±8.3)歲；同期選擇30例性別、年齡及受教育程度匹配的健康志愿者為對照組。該研究經醫院倫理委員會的批準，遵守赫爾辛基宣言，研究對象均簽署知情同意書。以上受試者進行詳細的病史采集、眼科常規檢查、前房角鏡、中央角膜厚度、眼軸、超聲生物顯微鏡、光學相干斷層成像、眼底照相及電腦視野檢查等。NTG組納入標準：未經抗青光眼藥物治療且雙眼24 h眼壓均小于21 mmHg；前房角開放；特征性的青光眼視乳頭損害；典型青光眼性視野丟失；無引起視盤、視野改變的其他眼病和全身疾病。按GSS對NTG的嚴重程度進行臨床分期，根據Humphrey視野檢查中的平均缺損為橫軸、矯正模式標準偏差為縱軸，用曲線將視野缺損分為6期：0期為正常；1期為早期；2期為中期；3期為進展期；4期為嚴重期；5期為終末期。NTG組0期4眼，1期8眼，2期21眼，3期13眼，4期9眼，5期5眼。

1.2 VBM-DARTEL數據采集與處理 應用Siemens3.0T超導型MRI掃描儀采集數據，以矢狀位圖像為參考，以丘腦為層塊中心，掃描基線平行于前后聯合線，使用矢狀面3D T1WI高分辨率磁化準備快速梯度回波序列行全腦掃描。具體掃描序列及參數如下：重復時間(TR)2 300 ms，回波時間(TE)2.98 ms，視野256 mm×256 mm，矩陣256像素×256像素，層數192層，層厚2 mm，層間距0 mm，翻轉角150°，體素大小1 mm×1 mm×1 mm。預處理時將原始數據導入電腦，在MATLAB7.8 (R2009)平臺上使用SPM8配備的VBM-DARTEL軟件包進行圖像處理，經過空間預處理、平滑、調制分割出灰、白質及腦脊液圖像及采用DARTEL配準生成最優模板對影像圖標準化處理后，利用參數統計檢驗對分割的腦組織成分逐個進行體素組間比較分析，定量測出腦灰質和白質的密度和體積，從而量化分析腦形態學的異常。

1.3 電腦視野檢查數據采集與GSS分期 受檢者均有一次以上的自動視野檢查經歷，根據年齡及屈光狀態進行屈光矯正，眼瞼下垂可能影響視野結果者使用膠帶牽引上眼瞼，在自然瞳孔狀態下由同一名經驗豐富的技師用Humphrey-750i型自動視野計進行視野檢查，使用SITA標準閾值檢測策略和中心視野30-2檢測程序，運用SITA-fast統計分析軟件對受檢者進行中心30°范圍靜態中心視野檢査，記錄各位點光敏感度、平均缺損、模式標準差。所有視野檢查結果固視丟失率高于20%，假陽性率、假陰性率高于15%認為結果不可靠予以剔除。選擇視野結果參數，按GSS系統對NTG進行臨床分期。

1.4 統計學方法 采用SPSS19.0軟件進行方差分析、配對樣本t檢驗、Spearman相關系數檢驗。

2 結 果

2.1 兩組一般資料和視野檢測指標的對比 兩組年齡、性別、受教育程度均無統計學差異(P>0.05)，而視野平均缺損及GSS分期差異均有統計學意義(P<0.001),見表1。

表1 兩組一般資料和視野檢測指標的比較(n，n=30)

2.2 兩組基于VBM-DARTEL全腦灰質、白質及腦實質體積的對比分析 與對照組相比NTG組在全腦灰質、白質及腦實質體積差異無統計學意義(P>0.05)；在左額中回、右額上回、右楔前葉、右角回局部灰質區域體積減小，未見灰質增大區域(P>0.05)；在右枕中回白質區域體積減小，在右中央前回白質區域體積增大(P<0.05)，見圖1，表2、3。

圖1 NTC組腦灰質、腦白質局部體積差異腦區

2.3 NTG組局部體積差異腦區與GSS分期的相關

性 NTG組腦灰質、腦白質局部體積差異腦區均與GSS分期具有相關性，其中右楔前葉體素值與GSS分期具有最強相關性(r=0.653，P<0.001)，而右角回體素值與GSS分期具有最弱相關性(r=0.376，P<0.001),見圖2。

表2 兩組腦灰質、腦白質及腦實質體積比較

表3 NTG組腦灰質、腦白質局部體積差異腦區的比較

MNI：為蒙特利爾神經病研究所；1)P<0.05

圖2 NTG組局部體積差異腦區與GSS分期的相關性

3 討 論

NTG作為一種特殊類型的青光眼，目前對其病因及發病機制尚不清楚由于NTG的臨床表現、診斷和預后的特殊性與復雜性，國內外對NTG的有效診斷及病因爭議頗多，沒有形成統一標準。近年來，越來越多的學者認為青光眼不僅是單純的眼部疾病，而可能是一種中樞神經系統疾病〔9～11〕。NTG的中樞神經系統與其他顱腦疾病或許存在相似的或部分相似的發病機制，這對研究NTG的病因和發病機制有著重要意義。目前利用VBM方法結合DARTEL的配準方法進行全腦比較的形態學研究作為新興技術成為現在影像學研究的熱點，以其無創、敏感、客觀、準確、可重復性好等優點被用于青光眼的研究中。因此本研究利用VBM-DARTEL技術可以精確地顯示腦組織形態、結構細微變化，用于研究NTG大腦特征性腦結構改變，從而發現NTG患者與正常人之間差異，用于尋找早期NTG患者的解剖結構上的變化，并檢驗NTG大腦改變與GSS分期的相關性，有利于更好地認識疾病的本質，可以作為探討NTG早期診斷和分析NTG進程及內在病理改變的有效工具。本研究發現NTG組腦結構局部體積變化區域均與GSS分期呈一定的相關性。NTG可能未能引起全腦灰質、白質及腦實質體積的改變，也可能與本研究納入的樣本量少有關，還有待大樣本多中心的研究論證。通過研究發現NTG可以引起大腦內局部灰質、白質體積變化，且這種變化常常以體積減少為主，并且與GSS分期密切相關。腦結構的變化主要集中在額葉(左額中回、右額上回、右中央前回)、枕葉(右楔前葉、右枕中回)、頂葉(右角回)等區域。額葉不僅是高級認知功能的處理與調節中樞，還負責啟動、監測和修飾情感，在情緒性決策和情緒的自我調節及反應抑制中具有特異性作用，大量研究一致認為青光眼患者有著程度不一的情緒調節功能缺陷，可能與該腦區結構損傷及功能失調有著重要關聯〔10〕，與本研究得出的結果相類似。另有研究發現青光眼與全身多種中樞神經系統退行性疾病之間存在著密切的關系，主要表現為大腦廣泛的萎縮，但右中央前回體積增大卻與此研究結果相反〔9〕，出現差異的具體機制目前尚不清楚。枕葉作為視覺中樞，主要參與視覺形成和視知覺的功能活動，在視覺信息的加工處理過程中與其他腦區有著廣泛聯系，在將視覺信息與其他感覺系統匯集的信息整合處理過程中起重要作用，本研究亦有NTG組枕葉區域右枕中回體積減少，說明青光眼患者中確實存在枕葉局部的萎縮現象。頂葉是連接腦體覺、視覺和聽覺系統的重要腦區，主要功能為語言的加工理解功能，除此之外，還具有記憶，注意及空間認知等功能。角回的受損和多種疾病的發生有關。對于NTG頂葉發生變化的具體機制目前尚不清楚，但是也在某種程度上證實了青光眼與中樞神經性病變之間密切的相關性。Chen等〔8〕、Li等〔12〕、Williams等〔13〕和Wang等〔14〕利用MRI技術從多角度研究青光眼的發病進程，呈現從視網膜到視皮質全視路的改變，發現諸多相關腦區的病變，并且與疾病嚴重程度呈相關性，盡管他們的研究結果并不一致，但足以說明青光眼損害超出了視覺皮層，還影響到了更廣泛的中樞神經系統，青光眼損害具有復雜性和廣泛性〔15，16〕。綜上，利用VBM-DARTEL技術發現NTG患者存在較為廣泛的腦實質結構的異常，且這種改變與GSS分期相關，有望為NTG臨床早期診斷、治療及預后判斷提供無創影像學診斷支持，成為探討NTG患者的病理生理基礎的一種新的研究方法，然而該技術在NTG患者的研究中尚存不足，有待更多大樣本多中心的研究論證。