成人遲發(fā)性自身免疫性糖尿病的研究進展

寧利俐，燕 艷，付希英，李 沫，蔡寒青

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 內(nèi)分泌科，吉林 長春130041)

糖尿病是由多種原因引起的一類以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，近年來，糖尿病的患病率在迅速上升，根據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會的糖尿病圖譜，世界上大約有4億人患有2型糖尿病，每年有1000萬人被診斷患有糖尿病[1]。按現(xiàn)行的分類標準，糖尿病主要分為1型糖尿病(T1DM)、2型糖尿病(T2DM)、妊娠期糖尿病等特殊類型糖尿病。有些T1DM患者發(fā)生在成年期， 即成人遲發(fā)性自身免疫性糖尿病(latentautoimmunediabetesinadults,LADA)。LADA也曾被稱為“1.5型”，因為其臨床表現(xiàn)兼具著T1DM 和T2DM 這兩種主要疾病的某些特征。本文就其流行病學(xué)、發(fā)病機制、危險因素和治療的研究進展方面進行闡述。

1 流行病學(xué)

在中國進行的一項全國性的、多中心的、基于臨床的橫斷面研究顯示LADA的患病率為5.9%[2],如果將秦嶺-淮河分界線作為劃分南北方的分界線，則南北方存在差異，東北地區(qū)最高(7.1%)，中國西南地區(qū)最低(4.0%)，這可能與環(huán)境和生活方式等因素相關(guān),但南北方患者胰島β細胞功能卻無顯著差異[3]。而與其他國家相比，我國的LADA患病率則略高于一些南歐研究報告，例如NIRAD研究(Non-InsulinRequiringAutoimmuneDiabetes)、北美/北歐國家ADOPT研究(ADiabetesOutcomeProgressionTrial)。

2 發(fā)病機制

自身免疫性激活、胰島素抵抗、慢性炎癥、遺傳特性是LADA的重要發(fā)病機制。迄今為止，從糖尿病社會免疫學(xué)角度對LADA的診斷標準主要包括三點。(1)成人發(fā)病年齡(>30歲)；(2)胰島細胞自身抗體的存在；(3)診斷后至少6個月無胰島素需要量。診斷標準中的胰島細胞自身抗體一般包括5項糖尿病自身抗體，即谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)、胰島細胞抗體-IgG(ICA-IgG)、鋅轉(zhuǎn)運體-8抗體(ZnT8A)、胰島素自身抗體(IAA)、蛋白酪氨酸磷酸酶樣抗體(IA-2AB)。從LADA的診斷標準中就可以看出，LADA是一種自身免疫性疾病。LADA的免疫特征在于T細胞介導(dǎo)的胰島素產(chǎn)生胰島β-細胞的破壞，包括CD4+和CD8+T淋巴細胞，B淋巴細胞，單核細胞和巨噬細胞，其中CD4+T淋巴細胞中發(fā)揮著中心作用。有文獻報道[4]，組蛋白乙酰化在調(diào)節(jié)基因表達中起重要作用，進而影響了一些自身免疫性疾病的發(fā)病。

隨后的實驗驗證，與健康對照組相比，LADA患者CD4+T淋巴細胞整體H3乙酰化水平降低，且H3乙酰化水平降低程度與糖化血紅蛋白(HbA1c)、GADA滴度相關(guān)[5]。而LADA與T1DM、T2DM的自身免疫既有相似又有不同，比如在先天性和適應(yīng)性免疫細胞中，我們發(fā)現(xiàn)LADA與T1D和T2D具有共同特征[6]:LADA患者中CD11c+CD123-抗原呈遞細胞(APCs)的比例介于T1D和T2D患者中。另外，LADA患者的抗原呈遞細胞(APCs)和調(diào)節(jié)性B細胞(B reg)細胞數(shù)量的變化與T2DM 患者中觀察到的更相似，而自然殺傷細胞(NK)細胞數(shù)量的變化更類似于T1DM 患者。這種免疫關(guān)系可能也是LADA的疾病進展相對于1型糖尿病而言更緩慢，而又快于2型糖尿病的重要原因之一。

LADA患者在診斷后至少6個月不需依賴胰島素，即在診斷時比1型糖尿病患者產(chǎn)生更多胰島素，這樣的事實表明，除了β細胞的自身免疫性破壞之外的其他機制可能在發(fā)病機制中起作用[7]。與此一致，已經(jīng)顯示LADA患者表現(xiàn)出胰島素抵抗[8]。相比于T1DM而言，T2DM的主要病理生理學(xué)特征是骨骼肌，肝臟和脂肪組織中的胰島素抵抗。我們知道糖尿病病人尤其是2型糖尿病病人中超重和胰島素抵抗是存在一定關(guān)系的，但LADA與胰島素抵抗的關(guān)聯(lián)通常比2型糖尿病更弱，這并不奇怪，因為在自身免疫和更明顯的胰島素缺乏的情況下，胰島素抵抗在疾病進展中就會顯得不太重要。暴露于不健康的生活方式因素會導(dǎo)致肥胖，進一步加重胰島素抵抗，并增加對β細胞的需求，來補償增加胰島素的產(chǎn)生，加之自身免疫攻擊胰島細胞，使得LADA患者疾病有了更快的進程。

脂肪組織是一種重要的內(nèi)分泌器官，能分泌各種激素，如脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素，以及一些經(jīng)典細胞因子，如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細胞介素-6(IL-6)，參與自身與其他細胞的生理性調(diào)節(jié)[9]。而脂肪組織也是重要的免疫組織，其中含有各種類型的免疫細胞。研究[10]表明：TNF-α和IL-6也是一種脂肪因子，除通過影響胰島素信號通路導(dǎo)致胰島素抵抗外，TNF-α還可促進脂解作用，使外周游離脂肪酸(FFA)增加；調(diào)控脂肪細胞基因表達，引起血漿FFA水平上升以及三酰甘油(TG)和超低密度脂蛋白增加；作用于其他細胞子，如刺激IL-6產(chǎn)生，抑制脂聯(lián)素產(chǎn)生，導(dǎo)致胰島素抵抗。IL-6還可使胰島β細胞受損，刺激干細 胞過度產(chǎn)生C反應(yīng)蛋白，干擾脂代謝，產(chǎn)生更多FFA，參與胰島素抵抗。眾所周知，2型糖尿病發(fā)病機制主要為胰島素抵抗，一些炎癥標志物在2型糖尿病中有所增加，而在自身免疫性糖尿病中也是如此。研究顯示LADA患者血清IL-6，脂質(zhì)運載蛋白2(LCN2)，高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和脂聯(lián)素等細胞因子均有增加，其中脂聯(lián)素與GADA滴度呈正相關(guān)，與hs-CRP呈負相關(guān)[11]。這些炎癥介質(zhì)的改變既可能反應(yīng)了LADA的病因，也可能是與LADA相關(guān)的代謝紊亂的繼發(fā)性因素。遺傳因素在LADA發(fā)病中也起著重要作用，LADA的遺傳特性被認為是T1DM和T2DM的遺傳混合，具有T1DM樣自身免疫遺傳成分和T2DM樣代謝遺傳成分。與T1DM相似，LADA與HLA復(fù)合體中的基因有著密切的聯(lián)系,其中包括與已確定的T1DM危險基因座HLA、PTPN22、INS、SH2B3相關(guān)[12]，與T2D相關(guān)的基因，包括TCF7L2等基因[13]。另外還有研究表明，HLA-DR3和HLA-DR4分別與GADA和IA-2A陽性相關(guān)[14]。

3 危險因素

有研究表明，低出生體重與LADA的風(fēng)險相關(guān)，出生體重在3公斤以下的風(fēng)險比出生體重在4公斤或4公斤以上的風(fēng)險要高出兩倍以上[15]。這其中的機制還未完全闡明，但根據(jù)Hales和Barker在1992年引入的“節(jié)儉表型假說”[16]——胎兒在母體子宮內(nèi)營養(yǎng)不良會導(dǎo)致代謝程序的節(jié)儉，當遇到產(chǎn)后快速生長時，會導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生，而前文已經(jīng)提到，胰島素抵抗和LADA的發(fā)病息息相關(guān)，因此我們推測LADA和低出生體重之間的聯(lián)系可能反映了相同的潛在機制。類似的，高糖飲料的攝入與患LADA的風(fēng)險增加有關(guān)[17]：每天飲用兩份以上200毫升含糖飲料的消費者患病風(fēng)險就會增加兩倍，而每天飲品中每增加一份含糖飲料，患病風(fēng)險就會增加15%。這種高糖飲料增加的高患病風(fēng)險機制也是主要與誘導(dǎo)的胰島素抵抗相關(guān)，包括肝胰島素敏感性降低，由于血糖水平高間歇性峰值導(dǎo)致胰島素需求增加的不利影響以及炎癥標志物如C-反應(yīng)蛋白增加。另一種可能性是由超重的增加所帶來的風(fēng)險。

睡眠障礙和低心理健康與LADA患病風(fēng)險增加，相關(guān)心理社會因素可能是通過與胰島素抵抗相關(guān)的機制影響發(fā)病[18]。

年齡增長，超重和缺乏身體活動是LADA的強風(fēng)險因素,也是可能通過胰島素抵抗相關(guān)機制影響發(fā)病，此結(jié)論后續(xù)也有進一步研究數(shù)據(jù)來加以證明，而且證明超重與家族史結(jié)合的個體風(fēng)險最高。

最新研究表明，LADA可能通過改變生活方式來預(yù)防，包括減肥、體育鍛煉和戒煙[19]。

而上述關(guān)于LADA發(fā)病危險因素的研究結(jié)果具有重要的公共衛(wèi)生意義，因為它們意味著我們不但可以由此預(yù)期，當前肥胖流行和人口轉(zhuǎn)變會導(dǎo)致LADA發(fā)病率上升，更為重要的是，LADA在很大程度上受到環(huán)境因素的影響，是有極大預(yù)防的可能性的，保持積極樂觀的心態(tài)、健康的生活方式是可以降低發(fā)病的風(fēng)險的。