不對稱反應及應用

孫阿強

摘? ?要：通過研究近年以來的手性合成—不對稱合成及應用發現，手性合成前沿研究的領域不再局限于傳統的從自然界直接分離提取手性藥物，而是與生物、藥物、計算機等多學科交叉應用，達到手性合成的高效合成和分離應用。不對稱合成應用在藥物開發、醫學等領域是當今手性合成前沿研究的熱點。對手性合成—不對稱合成研究領域進行探討，介紹了手性藥物的發展歷程、研究價值、應用方向，并對手性藥物的手性合成未來趨向做出了展望。

關鍵詞：不對稱反應;手性合成;應用

1? ? 什么是手性化合物

手性是三維物體的基本屬性。如果一個物體不能與其鏡像重合，該物體就稱為手性物體。1848年，法國化學家巴斯德（L.Pasteur，1822～1895）發現酒石酸兩種不同的存在形式：左旋酒石酸、右旋酒石酸;發現手性分離方法—鑷子。世界上大多數的有機物都是有手性的，即有光學活性。大多數氨基酸是D型，大多數的單糖是L型。手性化合物在我們身邊無處不在。

2? ? 手性合成的農業應用

農藥殘留引起的食品安全問題一直是社會關注的熱點問題。在中國，目前生產的農藥中，40%以上是手性農藥，這一比例還在不斷上升。手性化合物由一對或多對對映體組成。然而，無論是制備技術還是經濟原因，大多數農藥都是以消旋體的形式生產的。據報道，目前科學家們已提出了一種新的多殘留分析方法，用于黃瓜、番茄、卷心菜、葡萄桑、蘋果和梨中22種手性農藥的對映體選擇性分析。以石墨烯為吸附劑，采用磁性固相萃取技術對農藥進行高效提取，采用響應面法進行多變量優化。例如，我們采用反相液相色譜—串聯質譜聯用技術，在Chiralpak IG柱上47 min內實現了對映體的完美手性拆分，拆分大量手性化合物具有顯著的改善作用。該方法在選擇性、線性、靈敏度、真實感、精密度等方面進行了驗證，均滿足農藥殘留分析的要求。該方法成功地應用于監測不同果蔬中農藥的發生和對映體組成。有機農藥廣泛應用于農業中，以控制霉菌、害蟲、雜草，從而保證世界各地蔬菜、水果和農作物的高品質和高產。由于農藥的大量消耗，農藥在農產品中經常被檢測到，這可能對人體健康造成潛在的威脅。采用手性液相色譜法在美國馬薩諸塞州米爾福市Waters Corp的AcquityTM UPLC系統上進行分析，該系統包括一個AcquityTM UPLC雙泵溶劑管理系統、一個AcquityTM UPLC自動取樣器和一個恒溫柱室。采用Chiralpak IG柱對22種農藥進行手性分離，柱長250 mm×4.6 mm，I.D.5 m，Daicel，日本，柱長10 mm×4 mm，I.D.5 um，Daicel，日本。該手性固定相的選擇是基于其良好的對映體識別和分離能力。Chiralpak IG柱可用于正相、反相或極性有機相，但由于移動相組成與質譜儀具有較好的相容性，因此采用反相模式分離農藥對映體。對映體拆分的最佳色譜條件在混煉上測定了化學成分。有效地對消旋體進行手性拆分，對于人類生活具有重大的意義。

3? ? 手性合成在醫藥化學中的應用

醫藥工業對光學純有機化合物的需求日益增大。生命體系是一個手性環境，比如20種最基本的天然氨基酸中除結構最簡單的甘氨酸之外，其他19種均是含手性中心的單一異構體，由這些手性的單元連接起來組成的蛋白質就必然是手性的環境（見表1）。

從1 850種常用藥物看，大多數天然藥物和半合成藥物是手性化合物，以單一立體異構體存在并注冊為藥物，成為手性藥物。由于手性藥物具有副作用少、使用劑量低和療效高等特點，頗受市場歡迎，銷量迅速增長，近年來催化不對稱全合成具有復雜結構的生物活性天然產物的研究進展飛速。催化不對稱合成天然產物，用于開發新型抗感染和抗癌藥物的天然產物是生物活性化合物的豐富來源，經常被開發成藥物。

此外合成有機化學在天然產物結構的基礎上，拓寬了可獲得的化學實體的渠道，為藥物和天然產物化學架起了橋梁。比如，Caprazamycin B被發現是一種抗結核抗生素，并被開發為CPZEN-45，對廣泛耐藥株（XDR-TB）亮氨酸抑素A具有活性，在相應基質細胞存在的情況下對腫瘤細胞具有選擇性的抗增殖活性，可以被認為是一種抗癌種子。物理有機化學和計算化學的高速發展助推了對反應機理和選擇性起源的研究，為理性設計催化劑提供了可能。近年來手性催化劑理性設計方面的一些代表性工作，主要包括基于構效關系分析理性設計、反應機理研究的理性設計和生物酶催化劑的計算設計等。根據手性的來源，手性催化劑為3類。

（1）手性過渡金屬催化劑誘導的催化不對稱烯丙基取代。在這些反應中，手性配體，包括膦配體和雜化的P、N配體，被用來實現較高的對映選擇性。非手性有機催化劑，如吡咯烷類質子酸和硼試劑，僅用于激活親核試劑或輔助對烯丙基金屬中間體的生成。

（2）手性有機催化劑誘導的催化不對稱烯丙基取代。對于這種類型的反應，各種chira有機催化劑，包括手性胺、手性脲等，不僅可以激活底物，而且可以通過共價鍵和非共價鍵很好地控制烯丙基取代物的對映選擇性。非手性配體僅用于提高過渡金屬的催化性能。

（3）手性過渡金屬催化劑和chira有機催化劑催化的不對稱烯丙基取代。如果存在連續的手性中心，該策略不僅可以實現良好的立體控制，而且可以實現具有挑戰性的非對映異構體多樣性。

生物酶作為拆分劑也越來越受到醫學領域的喜愛。醇脫氫酶是一類以NAD（P）+或NAD（P）H為輔助因子進行電子接收或捐贈，催化醇與相應羰基化合物相互轉化的氧化還原酶。醇脫氫酶除了在代謝醇類、醛類或酮類化合物方面具有生理作用外，在催化不對稱反應方面的對稱性破缺特性也受到了廣泛的關注，并因此在精細化工合成中得到了廣泛的應用。特別是在手性醇和羥基化合物的生產中，手性醇和羥基化合物是合成醫藥工業用活性藥物成分（API）的關鍵元素。結構生物信息學在功能酶研究中的應用，以及現代分子生物技術的最新科學突破，為我們了解不對稱生物反應的分子機制，克服酶的有效性提供了一個有效的選擇。乙醇脫氫酶介導的不對稱反應的分子機制，基于從結構域到功能活性位點的蛋白質結構—功能關系。涉及立體化學識別和分子相互作用的催化機理。此外，通過對具有代表性的醇脫氫酶高分辨率三維結構的比較分析，介紹酶的功能和性質的多樣性，如對映體選擇性底物特異性、輔因子依賴性、金屬需氧量以及有機溶劑耐受性和熱穩定性。

4? ? 手性合成催化新突破

自1976年James首次提出手性亞砜作為過渡金屬配體在不對稱催化中的應用以來，經歷了一個漫長的發展過程。對其性質、設計和在各種非對稱變換中的應用進行了大量的研究。手性亞砜配體在不對稱催化反應中的研究進展飛快，過渡金屬催化的不對稱反應在獲得對映體化合物方面起著重要的作用。由于手性配體對映體選擇性和反應活性的重要性，在過去的幾十年里，開發新的、有效的手性配體一直是不對稱催化研究的中心。到目前為止，絕大多數手性配體都集中在磷和氮配體上。手性亞砜具有易合成、穩定性好和特殊的s-立體調控等優點，被認為是過渡金屬催化不對稱反應的理想配體。手性亞砜配體（通常為雙齒配體）的設計策略主要集中在3個方面：硫原子上不同取代基的修飾，影響配體的空間效應和電子效應;將亞砜基與另一配位元素結合的連接體;第二配位元素（P、N、O、S、烯烴等），通過亞砜配合作用與金屬螯合。手性亞砜配體正受到越來越多的關注，亞砜-噁唑啉、亞砜-胺、亞砜-亞磷酸、雙亞砜、亞砜-烯烴等手性亞砜配體已成功地應用于不對稱催化。目前，有關手性含硫配體的研究綜述較多，其中手性亞砜配體的研究較為集中。配體可以由n-BuLi的親本2-苯基氯唑啉正鋰酸鹽和（S）或（R）芳基甲基磺酸鹽組成。1994年，Williams及其同事首次將手性亞砜-噁唑啉作為配體，用于pd催化1-二苯基丙烯乙酸與丙二酸二甲酯的不對稱烯丙基烷基化。他們制備了一系列亞砜噁唑啉L1-L3∶Li在噁唑啉上具有以碳為中心的手性，得到了最佳的產率和對映選擇性。L2的亞砜構型與L1相反，且對映體選擇性顯著降低，說明L1與L2具有明顯的匹配/錯配效應。當使用不包含額外的碳中心手性的L3作為配體時，觀察到較低的對映選擇性，自1976年James首次提出手性亞砜作為配體在不對稱催化中的應用以來，近10年來在這一領域取得了很大的進展。合成了越來越多的手性亞砜配體，并應用于過渡金屬催化反應。但是，使用這種配體探索的反應范圍仍然相對有限。將亞砜配體應用于過渡金屬催化反應，包括前沿研究領域，將是未來研究的熱點。目前還沒有手性亞砜配體被用于與自由基反應（電催化和光催化）有關的不對稱催化。事實上，到目前為止，越來越多的手性配體被用于自由基過程中實現不對稱催化。此外，含亞砜的新型手性配體（新配體、新反應）的設計與合成仍有較高的需求，可能會受到人們的青睞。一粒沙里見世界，一朵花里見天國。不對稱催化合成與應用必將深刻地影響和改變我們的世界！

5? ? 手性合成的展望

盡管近20年來化學家們在不對稱合成方面進行了大量的研究工作，但是不對稱合成依然是一個十分年輕且充滿活力的領域，人們仍在繼續開發高度選擇性的有機反應。我國是人口大國，醫療保健是很大的市場，相應的手性藥物中間體的需求也將是極大的。因此，我們很有必要在不對稱合成的基礎研究和產業化方面積極開展工作，在21世紀該領域的全球競爭中占有一席之地。

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