燈盞生脈膠囊對血管性認知功能障礙患者的療效及部分機制

喻露 阿依努爾 杜澤慧

摘要 目的：評估燈盞生脈膠囊對血管性認知功能障礙（VCI）的療效，探討其實現(xiàn)作用的可能機制。方法：選取2015年12月至2018年7月新疆軍區(qū)總醫(yī)院首診為VCI的患者130例作為研究對象，按照隨機數(shù)表法將其分為對照組和觀察組，每組65例。對照組患者接受臨床VCI患者常規(guī)西醫(yī)治療，觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上加入燈盞生脈膠囊，持續(xù)治療3個月后評估療效。比較2組患者認知功能量表評分及中醫(yī)證候積分、血管內(nèi)皮功能指標[內(nèi)皮素-1（ET-1）、一氧化氮（NO）]及氧化應激指標[超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、丙二醛（MDA）]的水平，藥物不良反應發(fā)生情況的差異。結(jié)果：治療后，觀察組的MoCA評分值高于對照組，血管性癡呆的中醫(yī)辨證量表（SDSVD）評分值低于對照組;智能衰退、反應遲鈍、頭暈耳鳴、納呆等中醫(yī)證候積分值低于對照組;血清中ET-1的水平低于對照組，NO的水平高于對照組;血清中SOD、GSH-Px的水平高于對照組，MDA的水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。2組服藥期間皮疹、腹瀉便秘的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論：燈盞生脈膠囊可有效改善VCI患者的認知功能且有良好的用藥安全性，其作用機制可能與調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能、抗氧化應激等相關(guān)。

關(guān)鍵詞 血管性認知功能障礙;燈盞生脈膠囊;中醫(yī)證候積分;血管內(nèi)皮功能;氧化應激

Abstract Objective：To evaluate the effect of Dengzhan Shengmai Capsule on vascular cognitive impairment（VCI）and explore its possible mechanism.Methods：A total of 130 cases of VCI patients first diagnosed in our hospital during December 2015 to July 2018 were divided into control group and Dengzhan Shengmai Capsule group each with 65 cases by random number table method.Patients in control group were treated with routine western medicine treatment，those in the Dengzhan Shengmai Capsule group added Dengzhan Shengmai Capsule on the basis of control group.The curative effect was evaluated after 3 months of continuous treatment.The differences of cognitive function scale score，TCM syndrome score，vascular endothelial function indexes[Endothelin-1（ET-1）and nitric oxide（NO）]，oxidative stress indexes[Superoxide dismutase（SOD），glutathione peroxidase（GSH-Px），malondialdehyde（MDA）] and adverse drug reactions between two groups were compared.Result：After treatment，score of MoCA in Dengzhan Shengmai Capsule group was higher than those in control group，while score of SDSVD in SDSVD group was lower than those in control group; scores of TCM syndromes such as mental decline，slow reaction，dizziness，tinnitus and dementia were lower than those in control group; serum content of ET-1 was lower than that in control group，NO was higher than that in control group; serum contents of SOD and GSH-Px in serum were higher than those in control group（P<0.05）.There were no significant difference in the incidences of skin rash，diarrhea and constipation between two groups（P>0.05）.Conclusion：Dengzhan Shengmai Capsules can effectively improve the cognitive function of VCI patients and has good drug safety.Its mechanism may be related to the regulation of vascular endothelial function and antioxidant stress.

Key Words Vascular cognitive impairment; Dengzhan Shengmai Capsules; Integral of TCM Syndrome; Vascular endothelial function; Oxidative stress

中圖分類號：R289.5文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.08.039

血管性認知功能障礙（Vascular Cognitive Impairment，VCI）是由高血壓、糖尿病等腦血管病危險因素及腦血管病引起的，從早期認知障礙到癡呆的一類綜合疾患[1-2]。VCI患者隨認知功能下降其正常的工作、生活均受到嚴重影響，確診后需早期采取針對性治療以優(yōu)化病情、改善結(jié)局[3]。基于VCI的發(fā)病基礎(chǔ)，西醫(yī)以抗血小板、降壓、調(diào)節(jié)血糖血脂等為主要治療策略，但其療效存在局限性。中醫(yī)治療VCI具有悠久歷史，姜國萍[4]等對其具體中醫(yī)辨證分型進行詳細闡述，越來越多的中藥制劑被發(fā)現(xiàn)在優(yōu)化患者認知功能方面具有積極意義。燈盞生脈膠囊由燈盞細辛、人參、五味子、麥冬等多味中藥制成，已成功用于胸痹心痛、手足麻木、冠心病心絞痛[5]等治療，推測在VCI的治療中也有一定價值。本研究探討燈盞生脈膠囊輔助治療VCI的療效，并探索可能的作用機制，為此類患者療效提升、生命質(zhì)量改善尋找新途徑。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年12月至2018年7月在新疆軍區(qū)總醫(yī)院首診為VCI的患者130例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法將其分為對照組和觀察組，每組65例。對照組中男34例，女31例，年齡50～74歲，平均年齡（61.27±8.65）歲，病情嚴重程度中，輕度24例、中度28例、重度13例;中醫(yī)分型中，脾腎虧虛型35例，瘀阻腦絡(luò)型30例;觀察組中男33例，女32例，年齡52～76歲，平均年齡（61.09±7.88）歲，病情嚴重程度中，輕度22例、中度29例、重度14例;中醫(yī)分型中，脾腎虧虛型34例，瘀阻腦絡(luò)型31例。2組患者的性別、年齡、嚴重程度分級、中醫(yī)分型比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。具有可比性。本研究獲本院倫理委員會審核批準（倫理審批號：382937291）。

1.2 診斷標準

西醫(yī)標準：符合國家衛(wèi)計委腦卒中防治工程委員會制定的《中國血管性認知障礙診療指導規(guī)范（2016年）》[6]中對VCI的定義，包括認知功能、記憶力明顯下降，且對日常生活造成干擾;合并局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征，如偏癱、語言障礙等;腦部影像學檢查結(jié)果顯示腦梗死或者腦室周圍白質(zhì)損害。

中醫(yī)診斷標準：符合《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]中制定的VCI診斷標準，包括善忘、神思不聚、呆滯、言辭顛倒、反應遲鈍、淡漠、舉動不經(jīng)、頭暈昏沉、肢體麻木、舌體偏瘦、苔膩、脈細弦。

1.3 納入標準

1）首次確診疾病、無既往治療史;2）存在明顯認知功能障礙≥3個月;3）心肝腎功能基本正常;4）年齡<80周歲;5）直系親屬簽署知情同意書。

1.4 排除標準

1）合并先天性智力低下和（或）阿爾茲海默癥、帕金森病等神經(jīng)系統(tǒng)疾患;2）既往腦部手術(shù)史;3）合并譫妄、精神分裂癥等可引起認知功能障礙的精神疾患;4）既往燈盞生脈膠囊服用史;5）合并活動性感染。

1.5 脫落與剔除標準

1）未完成療程、中途離組;2）患者在治療過程中自主服用其他藥物;3）拒絕配合相關(guān)檢查。

1.6 治療方法

對照組患者接受臨床VCI患者常規(guī)西醫(yī)治療，包括口服阿司匹林（貴州信邦制藥股份有限公司，國藥準字H20051971）抗血小板、阿托伐他汀（北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H19990258）降血脂、尼莫地平（江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20066423）降血壓。觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上加入燈盞生脈膠囊治療，具體如下：燈盞生脈膠囊（云南生物谷藥業(yè)股份有限公司，國藥準字Z20026439）口服，2粒/次，3次/d，持續(xù)服用3個月后評估療效。

1.7 觀察指標

1）認知功能量表評分及中醫(yī)證候積分：2組治療前后均采用蒙特利爾認知評估量表（MoCA）[8]、血管性癡呆的中醫(yī)辨證量表（SDSVD）[9]評估認知功能障礙變化情況。其中MoCA總分30分，分值越高、認知功能越好;SDSVD總分30分，分值越高、認知功能障礙越嚴重。記錄2組中醫(yī)證候積分值，主癥智力衰退，次癥反應遲鈍、頭暈耳鳴、納呆，主癥分值0～9分，次癥0～6分，分值越高、癥狀越重。

2）血管內(nèi)皮功能指標及氧化應激指標水平檢測：治療前后均采集2組患者的外周靜脈血標本適量，分離并留取上層血清后用酶聯(lián)免疫吸附試驗法測定其中血管內(nèi)皮功能指標：內(nèi)皮素-1（ET-1）、一氧化氮（NO），以及氧化應激指標：超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、丙二醛（MDA）的水平。

3）藥物不良反應：服藥期間，記錄藥物不良反應的發(fā)生情況，包括皮疹、呼吸困難、腹瀉便秘、心律失常、肝腎功能損傷等。

1.8 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料用百分率表示，比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者認知功能量表評分比較

2組治療前MoCA、SDSVD的具體評分值差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。2組治療后MoCA評分值高于治療前，SDSVD評分值低于治療前，且觀察組上述評分值變化幅度大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者中醫(yī)證候積分比較

2組治療前智能衰退、反應遲鈍、頭暈耳鳴、納呆等中醫(yī)證候積分值的差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。2組治療后上述證候積分值均低于治療前，且觀察組上述積分值變化幅度大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 血管內(nèi)皮功能指標

2組治療前血清中ET-1、NO水平的差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。2組治療后血清中ET-1的水平低于治療前，NO的水平高于治療前，且觀察組上述指標水平變化大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 2組患者氧化應激指標比較

2組治療前血清中SOD、GSH-Px、MDA水平的差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。2組治療后血清中SOD、GSH-Px的水平高于治療前，MDA的水平低于治療前，且觀察組上述指標水平變化幅度大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。

2.5 2組患者藥物不良反應比較

2組服藥期間皮疹、腹瀉便秘的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。2組中無一例發(fā)生呼吸困難、心律失常、肝腎功能損傷等嚴重并發(fā)癥。見表5。

3 討論

中醫(yī)將VCI歸于“癡呆”“健忘”“神呆”等范疇，古醫(yī)書對其多有記載，黃帝內(nèi)經(jīng)述“腦為髓之海，髓海不足則腦轉(zhuǎn)耳鳴、目無所見、懈怠安臥”;《靈柩·調(diào)經(jīng)論》曰“血并于上、亂而善忘”;《醫(yī)林改錯》記載“靈機記性不在心在腦”[10-11]。VCI病機主要為腎精虧虛、熱毒內(nèi)盛、肝陽上亢，具有本虛標實、虛實錯雜的特點，該病好發(fā)于老年人群，由于其臟腑氣血皆虛、氣血不能濡養(yǎng)腦之清陽，痰瘀內(nèi)生、日久化生濁毒、腦絡(luò)痹阻，終以元神失養(yǎng)、靈機記性漸失而發(fā)病[12]。VCI的治療應以通腑降濁、活血祛瘀為原則，選用具有相似作用的中藥制劑以優(yōu)化病情。

燈盞生脈膠囊的主要成分為燈盞細辛、人參、五味子、麥冬，其中燈盞細辛活血通絡(luò)止痛，祛風散寒;人參復脈固脫、補脾益肺、安神益智;五味子收斂固澀，益氣生津，補腎寧神;麥冬滋陰生津、清心除煩，諸藥共奏益氣養(yǎng)陰，活血健腦之功效[13]。現(xiàn)代藥理學對燈盞生脈膠囊進行研究后發(fā)現(xiàn)，該藥富含明黃酮類化合物，在改善微循環(huán)、增加腦組織灌注、優(yōu)化腦細胞代謝具有積極作用[14]。VCI的發(fā)生與腦血管意外后神經(jīng)元血流灌注不足等密切相關(guān)，與燈盞生脈膠囊的治療適用狀況吻合，本研究觀察組患者治療后MoCA評分值較治療前增加、且進一步高于對照組，SDSVD評分值則顯著下降，說明VCI患者經(jīng)燈盞生脈膠囊輔助治療后其認知功能大幅改善。智能衰退、反應遲鈍、頭暈耳鳴、納呆是中醫(yī)領(lǐng)域中VCI的主要證候，其嚴重程度可客觀反映患者病情嚴重程度，本研究觀察組患者治療后上述主癥及次癥積分值均較治療前大幅下降，且顯著低于對照組患者，進一步明確了該藥物減輕VCI患者病情的作用。

燈盞生脈膠囊發(fā)揮上述治療作用的具體機制未明，本研究從血管內(nèi)皮功能、氧化應激反應兩方面進行探索。研究證實VCI患者存在血管內(nèi)皮功能異常，導致血管收縮過度及腦血流灌注不足，這也是患者認知功能持續(xù)進展性下降的本質(zhì)原因之一。燈盞生脈膠囊的主要化學成分燈盞花乙素、高黃芹菜素、黃酮類化合物等被發(fā)現(xiàn)可影響ET-1、NO等血管舒縮因子的表達[15-16]，本研究觀察組患者治療后血清中ET-1水平呈下降趨勢、NO水平呈上升趨勢，且改變幅度均大于對照組，推測燈盞生脈膠囊應用后通過調(diào)控ET-1/NO表達而影響腦血管收縮/舒張，最終改善腦血流灌注，增加受損神經(jīng)細胞的營養(yǎng)供應，從而優(yōu)化患者認知功能。氧化應激也是VCI的重要發(fā)病機制之一，缺血缺氧狀態(tài)下機體氧化應激反應被激活，大量氧自由基合成并導致脂質(zhì)過氧化、氧化代謝產(chǎn)物過度合成并消耗抗氧化物質(zhì)，導致機體氧化/抗氧化失衡[17-18]。SOD、GSH-Px、MDA是目前研究最多的氧化應激相關(guān)指標，SOD、GSH-Px具有抗氧化作用而MDA為氧化代謝產(chǎn)物[19]，本研究觀察組患者治療后SOD、GSH-Px水平較對照組高，MDA的水平較對照組低，說明燈盞生脈膠囊在抑制VCI患者氧化應激方面有肯定作用，推測這也是其減輕患者病情嚴重程度的機制之一。

綜上所述，燈盞生脈膠囊可有效減輕VCI患者的認知功能障礙程度，且不會增加用藥風險，其作用機制可能與該藥物調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能、抗氧化應激相關(guān)。

參考文獻

[1]Ye Q，Bai F.Contribution of diffusion，perfusion and functional MRI to the disconnection hypothesis in subcortical vascular cognitive impairment[J].Stroke Vasc Neurol，2018，3（3）：131-139.

[2]Chen YK，Xiao WM，Li W，et al.Microbleeds in fronto-subcortical circuits are predictive of dementia conversion in patients with vascular cognitive impairment but no dementia[J].Neural Regen Res，2018，13（11）：1913-1918.

[3]Hietamies TM，Ostrowski C，Pei Z，et al.Variability of functional outcome measures used in animal models of stroke and vascular cognitive impairment-a review of contemporary studies[J].J Cereb Blood Flow Metab，2018，38（11）：1872-1884.

[4]姜國萍，于俊杰，王琳，等.血管性癡呆中醫(yī)辨證分型概述[J].浙江中醫(yī)雜志，2017，52（3）：232-233.

[5]陳靖，王素梅.燈盞生脈膠囊聯(lián)合單硝酸異山梨酯治療冠心病心絞痛的臨床研究[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2018，33（1）：74-78.

[6]國家衛(wèi)計委腦卒中防治工程委員會.中國血管性認知障礙診療指導規(guī)范（2016年）[J].全科醫(yī)學臨床與教育，2016，14（5）：484-487.

[7]國家食品藥品監(jiān)督管理局.中藥新藥臨床研究指導原則[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：134-139.

[8]Sokoowska N，Sokoowski R，Polak-Szabela A，et al.Comparison of the effectiveness of the Montreal Cognitive Assessment 7.2 and the Mini-Mental State Examination in the detection of mild neurocognitive disorder in people over 60 years of age.Preliminary study[J].Psychiatr Pol，2018，52（5）：843-857.

[9]劉錦燦，劉健.補腎益髓湯對不同MTHFR基因型血管性癡呆患者Hcy及臨床癥狀的影響[J].廣州中醫(yī)藥大學學報，2018，35（2）：205-209.

[10]廖偉龍，姜文斐，孫傳河，等.非癡呆型血管性認知功能障礙病因及防治的研究進展[J].神經(jīng)病學與神經(jīng)康復學雜志，2017，13（2）：85-90.

[11]石慧慧，陳紅霞，邵晶.血管性認知功能障礙的中西醫(yī)研究進展[J].新疆中醫(yī)藥，2018，36（5）：95-98.

[12]野戰(zhàn)鷹，邢邯英，潘寶根，等.血腦屏障緊密連接在血管性認知障礙中作用的研究進展[J].現(xiàn)代預防醫(yī)學，2018，45（19）：3639-3642.

[13]宋秋英，方紅麗，葉小軍，等.燈盞生脈膠囊對卒中后認知功能障礙的療效[J].浙江實用醫(yī)學，2018，23（2）：82-84.

[14]高紅英.燈盞生脈膠囊聯(lián)合抗血小板藥物及他汀治療不穩(wěn)定型心絞痛的臨床研究[J].海南醫(yī)學院學報，2018，24（15）：1402-1405.

[15]de Montgolfier O，Pinon A，Pouliot P，et al.High Systolic Blood Pressure Induces Cerebral Microvascular Endothelial Dysfunction，Neurovascular Unit Damage，and Cognitive Decline in Mice[J].Hypertension，2019，73（1）：217-228.

[16]Fulop GA，Kiss T，Tarantini S，et al.Nrf2 deficiency in aged mice exacerbates cellular senescence promoting cerebrovascular inflammation[J].Geroscience，2018，40（5-6）：513-521.

[17]Aalling N，Hageman I，Miskowiak K，et al.Erythropoietin prevents the effect of chronic restraint stress on the number of hippocampal CA3c dendritic terminals-relation to expression of genes involved in synaptic plasticity，angiogenesis，inflammation，and oxidative stress in male rats[J].J Neurosci Res，2018，96（1）：103-116.

[18]Ravindran S，Swaminathan K，Ramesh A，et al.Nicorandil attenuates neuronal mitochondrial dysfunction and oxidative stress associated with murine model of vascular calcification[J].Acta Neurobiol Exp（Wars），2017，77（1）：57-67.

[19]Singh P，Sharma B.Selective Serotonin-norepinephrine Re-uptake Inhibition Limits Renovas-cular-hypertension Induced Cognitive Impairment，Endothelial Dysfunction，and Oxidative Stress Injury[J].Curr Neurovasc Res，2016，13（2）：135-146.

（2019-01-26收稿 責任編輯：楊覺雄）