艾滋病肝膿腫患者臨床特征的對照分析

蔡妙甜， 范春蕾， 李 磊， 丁惠國， 董培玲

肝膿腫是由細菌、真菌、寄生蟲等病原體經各種途徑侵入肝臟實質導致的化膿性病變[1]，是常見的肝臟感染性疾病。資料顯示美國肝膿腫年發病率約為3.6/10萬，且每年以平均4.1%的速度增長[2]。免疫缺陷是肝膿腫患者發病及死亡的重要危險因素之一[3]。艾滋病合并肝膿腫的患者人數也呈增長趨勢。為進一步闡述這類患者的臨床和預后特點，本研究對艾滋病及非艾滋病肝膿腫患者的臨床資料進行了回顧性對照分析。

1 材料與方法

1.1 研究對象

篩選2013年1月-2018年8月于北京佑安醫院住院的肝膿腫患者，要求：①年齡≥18歲；②病歷資料完整；③排除合并肝硬化、肝膽系統腫瘤或有肝膽系統介入治療、支架植入、肝移植病史者；④排除6個月內有神經系統、心、肺、胃腸手術或腫瘤放、化療史的患者。肝膿腫診斷主要基于臨床癥狀及體征、影像學（B超、CT或MRI）及微生物培養（肝膿液和/或血液）結果。艾滋病患者診斷符合中華醫學會感染病學分會頒布的《艾滋病診療指南第三版（2015版）》[4]。納入患者按有無艾滋病分為艾滋病組和對照組。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料 通過院內電子病歷系統采集患者主要臨床表現、基線實驗室指標、入院24 h內急性生理和慢性健康評分（APACHE Ⅱ評分）和序貫器官衰竭評分（SOFA評分）、影像學（B超、CT或MRI）檢查、肝膿液/血液培養結果、治療與療效、合并癥與并發癥、院內死亡情況等。

療效評估截止至出院時，判定標準為：①痊愈，指癥狀、體征消失，膿腫完全吸收；②顯效，指癥狀、體征消失，膿腫明顯吸收（治療前后肝膿腫灶最長徑減少≥50%）；③好轉，指癥狀、體征好轉，膿腫有所吸收（治療前后肝膿腫灶最長徑減少＜50%）；④無效，指癥狀、體征、膿腫體積無明顯變化甚至加重；⑤死亡。痊愈、顯效和好轉視為治療有效。治療無效及院內死亡視為不良預后。

1.2.2 肝膿液、血液培養污染菌鑒定 肝膿液、血液標本采集嚴格執行無菌操作并床旁接種培養瓶（美國BD公司）。同一患者同種標本同時多瓶培養或多日多次培養出同一菌種按1株計算。肝膿液/血液培養檢出皮膚常見定植菌如凝固酶陰性葡萄球菌、棒狀桿菌等時，如符合以下至少一項條件可判定為污染菌：①無明顯發熱和危險因素（如免疫功能低下）；②雖有上述危險因素但隨后多次培養證明為其他病原菌；③長時間培養后報陽，或連續多日多次培養，僅1次為皮膚定植菌群，或1次培養分離出2種及以上皮膚菌群；④使用敏感抗菌藥物治療無效。

1.2.3 統計方法 采用SPSS 22.0版進行數據統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，正態分布且方差齊性資料組間差異比較采用Student'st檢驗，非正態分布或方差不齊資料組間差異比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗；單因素及多因素逐步logistic回歸分析用于評估患者發生院內死亡或不良預后的危險因素。P＜0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

共納入肝膿腫病例154例，艾滋病組84例，對照組70例。兩組患者性別、年齡和發病時間的差異均具有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 艾滋病組和對照組患者基本情況Table 1 Clinical characteristics of liver abscess patients with or without AIDS

2.2 臨床表現

艾滋病組84例患者主要癥狀體征包括：發熱（80例，95.2%）、畏寒（54例，64.3%）、納差（47例，56.0%）、腹痛（38例，45.2%）、寒戰（32例，38.1%）、乏力（29例，34.5%）、咳嗽（24例，28.6%）、體重減輕（21例，25.0%）、肝區壓痛（20例，23.8%）、呼吸困難（18例，21.4%）、咯痰（15例，17.9%）、腹瀉（13例，15.5%）、腹脹（9例，10.7%）、黃疸（2例，2.4%）等。與艾滋病組相比，對照組70例中腹痛（18例，25.7%）、咳嗽（10例，14.3%）、體重減輕（8例，11.4%）的發生率較低，而乏力（37例，52.9%）、腹脹（17例，24.3%）的發生率較高，差異均具有統計學意義（P＜0.05）；其他癥狀體征的發生率兩組間差異無統計學意義（P＞ 0.05）。

艾滋病組和對照組患者體溫高峰均值分別為（39.6±0.1）℃和（39.5±0.1）℃，差異無統計學意義（P＞0.05），但兩組患者自我院開始治療肝膿腫至體溫恢復正常的時間間隔分別為（8.5±1.3）d和（3.5±0.6）d，差異有統計學意義（P＜0.01）。

2.3 實驗室檢查

艾滋病組常見異常實驗室指標包括白蛋白（ALB）降低、CRP升高、γ-谷氨酰轉肽酶（γ-GT）升高、PCT升高、中性粒細胞比例升高等。與對照組相比，艾滋病組CRP升高、中性粒細胞比例升高、WBC升高的發生率較低，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 艾滋病組和對照組患者常見異常實驗室指標Table 2 Laboratory abnormalities in liver abscess patients with or without AIDS[n (%)]

2.4 影像學表現

艾滋病組和對照組影像學表現見表3。艾滋病組多發肝膿腫比例、病灶分葉/分隔比例均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.5 病原學檢測

艾滋病組肝膿液、血液培養陽性率分別為15.2%（10/66）、5.6%（4/71），培養雙陽性率為5.7%（3/53）。共檢出菌株19株：肝膿液培養檢出9株凝固酶陰性葡萄球菌（其中4株為污染菌），2株白念珠菌，1株近平滑念珠菌和1株肺炎克雷伯菌；血培養檢出5株凝固酶陰性葡萄球菌（均為污染菌）和1株杰氏棒狀桿菌（肝膿腫后導管相關菌血癥），均不計入肝膿腫相關病原菌。最終確認8例患者檢出9株病原菌，單一菌感染者7例，復數菌（≥2種）感染者僅1例。

表3 艾滋病組和對照組患者影像學表現Table 3 Imaging findings in liver abscess patients with or without AIDS

對照組肝膿液、血液培養陽性率分別為79.4%（27/34）和22.0%（13/59），雙陽性率34.8%（8/23）。共檢出菌株40株，其中2株表皮葡萄球菌（血培養）被判定為污染菌。最終確認30例患者檢出38株病原菌。兩組病原菌分布情況見表4。

表4 艾滋病組和對照組肝膿液、血液培養病原菌分布Table 4 Distribution of pathogens isolated from liver pus or blood culture in liver abscess patients with or without AIDS

2.6 合并癥及并發癥

艾滋病組和對照組存在合并癥和/或并發癥的患者分別為76例（90.5%）和67例（95.7%）。兩組主要合并癥、并發癥發生率見圖1。艾滋病組合并肝外真菌感染、肝外結核、扁桃體炎的比例明顯高于對照組，合并2型糖尿病、脂肪肝的比例明顯低于對照組，組間差異均有統計學意義（P＜0.05）。

圖1 艾滋病組和對照組主要合并癥、并發癥發生率Figure 1 Incidence of major complications in AIDS and non-AIDS groups

2.7 治療及療效

艾滋病組和對照組抗菌藥物治療患者分別為83例（98.8%）和68例（97.1%），差異無統計學意義（P＞0.05）。艾滋病組多種抗菌藥物聯合治療率、經皮抽吸/引流/手術治療率均明顯高于對照組（83.1%比57.4%，P＜0.001；82.1%比55.7%，P＜0.001）。

艾滋病組和對照組治療有效率分別為89.3%、97.1%，差異無統計學意義（P＞0.05）。各組內不同治療方式下、兩組間相同治療方式下的治療有效率兩兩對比，差異均無統計學意義（P＞0.05）；但艾滋病組內經皮抽吸/引流/手術治療的患者院內病死率明顯低于單純抗菌藥物治療的患者，差異有統計學意義（2.9%比20.0%，P＜0.05）。見表5。

表5 艾滋病組和對照組不同治療方案療效情況Table 5 Ef ficacy of different therapeutic approaches in liver abscess with AIDS or without AIDS

2.8 預后及相關危險因素

艾滋病組院內病死率為6.0%，死因包括嚴重膿毒癥3例，淋巴瘤1例，肺孢菌肺炎1例。對照組院內病死率為1.4%，死因為嚴重膿毒癥。艾滋病組和對照組不良預后率分別為10.7%和2.9%。兩組間院內病死率、不良預后率差異均無統計學意義（P＞0.05）。

經單因素及多因素逐步logistic回歸分析，艾滋病組及對照組均未能檢出患者院內死亡相關獨立危險因素；艾滋病組不良預后的獨立危險因素包括出現膿毒性休克、呼吸衰竭、氣腔形成；對照組不良預后的獨立危險因素為呼吸衰竭。見表6。

表6 艾滋病組和對照組不良預后相關危險因素Table 6 Predictors for adverse outcome of liver abscess in AIDS and non-AIDS groups

3 討論

研究顯示糖尿病、惡性腫瘤、肝腎疾病、免疫抑制狀態、男性、高齡、使用質子泵抑制劑等是肝膿腫發病的高危因素[2-3，5-6]，而艾滋病患者發生肝膿腫的危險因素目前尚不明確。本研究顯示，艾滋病肝膿腫患者以年輕男性為主，這與艾滋病好發人群特點吻合。此外，艾滋病與非艾滋病肝膿腫患者在肝外真菌、結核、扁桃體炎、糖尿病、脂肪肝等疾病患病率上各不相同，而這可能與兩組患者在肝膿腫發病原因、感染途徑及病原譜上的差異有關。

肝膿腫是由各種病原體通過膽道、血流、臨近臟器播散等途徑侵犯肝臟實質所致，而部分難以確認感染來源的病例則被定義為隱源性肝膿腫。研究指出，糖尿病、肺炎克雷伯菌感染與隱源性肝膿腫間關系密切[7]。本研究顯示隱源性肝膿腫比例、2型糖尿病患病率及肺炎克雷伯菌檢出率在對照組中較高，但三者間相關性并未得到證實。一項薈萃分析顯示，近年來肺炎克雷伯菌在我國化膿性肝膿腫患者中檢出率明顯上升，已成為致肝膿腫的首要病原菌，其他常見病原菌還包括大腸埃希菌、葡萄球菌等[8]。本研究中對照組患者病原學結果與上述結論一致。

目前，國內外關于艾滋病肝膿腫的病原學研究報道較少。Wiwanitkit等[9]指出，艾滋病肝膿腫患者肝膿液中革蘭陰性菌檢出率達43.5%，其中肺炎克雷伯菌占50%，革蘭陽性菌檢出率僅為4.3%（均為葡萄球菌），其余為結核分枝桿菌（21.7%）及溶組織阿米巴（17.4%）。與以上研究結果不同，本研究中艾滋病肝膿腫患者病原菌以凝固酶陰性葡萄球菌為主，其次為念珠菌及肺炎克雷伯菌。艾滋病與非艾滋病肝膿腫患者病原譜存在明顯差異，而這一差異形成原因可能與艾滋病患者肝膿腫感染途徑有關。凝固酶陰性葡萄球菌廣泛存在于人體皮膚、黏膜等組織表面，其產生的黏質有利于細菌黏附于光滑表面形成生物膜，保護菌體抵御機體免疫系統及抗菌藥物的作用，有利于病原菌定植致病，這也是凝固酶陰性葡萄球菌易致呼吸道與泌尿生殖道或留置各種導管的患者發生感染的主要原因[10]。艾滋病患者感染凝固酶陰性葡萄球菌比例高可能與患者免疫功能低下，致病菌易通過皮膚、黏膜、呼吸系統或院內獲得等途徑侵入機體有關。回顧性研究發現，艾滋病患者血液培養除馬爾尼菲籃狀菌、新生隱球菌外，以凝固酶陰性葡萄球菌為主的革蘭陽性菌檢出率可達14.7%，而大腸埃希菌及肺炎克雷伯菌檢出率僅為1.4%及1.0%[11]。韋善求等[12]研究也提示艾滋病患者血液標本中以葡萄球菌為主的革蘭陽性菌檢出率高于以大腸埃希菌為主的革蘭陰性菌。然而，以上研究結果是否與艾滋病肝膿腫患者病原譜一致還有待進一步研究。

需指出的是，本研究中艾滋病組患者肝膿液及血液培養凝固酶陰性葡萄球菌檢出率明顯高于同時期入院的非艾滋病患者，目前尚缺乏區分其中病原菌及污染菌的理想手段，按常規污染菌判定標準可能存在夸大污染菌比例、遺漏重要病原學信息的風險。另外，復數菌檢出率高，肝膿液與血液檢出菌種一致性差也是本研究中艾滋病組患者病原學結果的顯著特點。這一特點在Fì lice等[13]的報道中也曾提及，他們還認為，在指導艾滋病肝膿腫患者抗菌藥物治療方面，肝膿液提供的病原學證據比血液更豐富、可靠 。

肝膿腫臨床表現缺乏特異性，發熱、畏寒寒戰、腹痛等癥狀在艾滋病或非艾滋病患者中發生率均較高。由于艾滋病患者免疫缺陷及易感病原體類型不同可能導致其感染應答反應異于非艾滋病患者，例如，艾滋病患者出現WBC計數、中性粒細胞比例升高的發生率偏低、發熱持續時間較長等。影像學上，非艾滋病肝膿腫患者病灶呈多發、分葉/分隔的比例更高，而出現氣腔、肝/門靜脈血栓、與鄰近組織形成竇道/瘺管等的比例與艾滋病肝膿腫患者相近。研究發現，肺炎克雷伯菌相關肝膿腫患者CT表現肝膿腫灶分隔或氣腔形成的比例明顯高于其他病原菌感染的肝膿腫患者[14-15]。還有學者認為肝膿腫灶呈厚壁、有分隔、氣腔、門靜脈血栓或膽道瘺形成等可能是肝臟惡性腫瘤的潛在信號[16]，須注意鑒別。

CD4+T淋巴細胞計數與艾滋病患者高效抗反轉錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy，HAART）時機有關，是評價機體免疫狀態和病程進展、判斷抗病毒治療效果及人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者臨床并發癥的重要依據[4]。阿米巴肝膿腫被證實與CD4+T淋巴細胞有關。研究發現，合并阿米巴肝膿腫的HIV-1感染者中，溶組織阿米巴抗原可通過樹突狀細胞誘導CD4+CD25+T細胞抑制抗原特異性CD4+T細胞反應，導致HIV-1感染者對侵襲性阿米巴病的易感性增加[17]。但這類患者中CD4+T淋巴細胞計數、HIV載量與肝膿腫療效、患者病死率間無明確相關性[18]。艾滋病患者發生其他類型肝膿腫與CD4+T淋巴細胞間的關系尚沒有定論。從本研究數據來看，CD4+T淋巴細胞計數、HAART與艾滋病肝膿腫患者的短期預后無關，但HAART治療有利于降低機會性感染及某些腫瘤的發生率，可能有利于減少艾滋病患者肝膿腫發生及改善患者長期預后。

無論艾滋病或非艾滋病肝膿腫患者，抗感染藥物聯合經皮抽吸/引流/手術治療有效率均高于單純抗感染藥物治療有效率，且聯合經皮抽吸/引流/手術治療似可降低艾滋病肝膿腫患者院內病死率，因此對該類患者具有極其重要的治療價值。艾滋病肝膿腫患者易發生多重、多部位感染，藥物治療方案更為復雜，對此類患者應加強針對革蘭陽性菌、真菌、分枝桿菌等的抗感染藥物治療，并積極推廣經皮抽吸/引流作為必要治療手段。

近年來報道肝膿腫的病死率為5.6%～15%[2，19-21]。本研究中非艾滋病肝膿腫患者院內病死率低于上述水平，這可能與研究對象中排除肝硬化、肝移植、肝膽系統腫瘤等患者有關。可能受樣本量較小、院內病死率較低等因素的影響，本研究未能發現與各組肝膿腫患者院內病死相關的獨立危險因素。而以往研究顯示，非艾滋病肝膿腫患者死亡高危因素主要包括高齡[2]、男性[22]、肝硬化[2]、肝膿腫破裂[22]、惡性腫瘤[22]、腎功能衰竭[2，23]、糖尿病[2]、呼吸窘迫[22]、膿毒癥[24]、多重耐藥菌感染[21]、氣腔形成[7，21]等。總之，艾滋病肝膿腫患者的臨床表現缺乏特異性，當艾滋病患者出現發熱、腹痛等癥狀時需警惕肝膿腫的發生，及時進行影像學及病原學檢查，且充分考慮結核、真菌、阿米巴等病原體感染的可能性，采取針對性抗感染治療，及時進行經皮肝膿腫抽吸/引流可能有利于改善患者預后。