阿托伐他汀與一氧化碳供體分子3聯用對動脈粥樣硬化易損斑塊模型大鼠炎癥及氧化應激指標的影響

魏剛 包小敏 張英 黃維義

中圖分類號 R543.5 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）03-0338-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.03.12

摘 要 目的：研究阿托伐他汀與一氧化碳供體分子3（CORM-3）聯用對動脈粥樣硬化（AS）易損斑塊模型大鼠炎癥及氧化應激指標的影響。方法：取大鼠隨機分為對照組（灌胃生理鹽水）、模型組（灌胃生理鹽水）、他汀組[灌胃阿托伐他汀2 mg/kg]、他汀+CORM-3組[灌胃阿托伐他汀2 mg/kg+腹腔注射CORM-3 10 mg/kg]，每組8只。對照組大鼠予以基礎飼料喂養，右頸總動脈只經歷手術暴露但不予損傷并用生理鹽水代替藥物干預；其余3組大鼠均予以高脂飼料喂養+右頸總動脈損傷+異種蛋白注射刺激免疫炎癥反應等方法復制AS易損斑塊模型，繼續飼養10周后，給予相應藥物進行干預，每天1次，連續2周。末次給藥24 h后取腹腔動脈血，使用全自動生化分析儀測定血漿中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）濃度，采用酶聯免疫吸附試驗檢測血漿中超敏C反應蛋白（hs-CRP）、白細胞介素10（IL-10）、單核細胞超化蛋白1（MCP-1）、基質金屬蛋白酶9（MMP-9）水平，化學比色法測定血漿中丙二醛（MDA）、氧化修飾型低密度脂蛋白（ox-LDL）水平，Western blot法測定血紅素氧合酶1（HO-1）蛋白表達水平，并取右頸總動脈在光鏡下觀察病理學變化。結果：與對照組比較，模型組大鼠LDL-C、hs-CRP、MCP-1、MMP-9、MDA、ox-LDL水平和HO-1蛋白表達水平均明顯升高（P<0.05），HDL-C、IL-10水平均明顯降低（P<0.05），右頸總動脈形成明顯的易損斑塊。與模型組比較，他汀組和他汀+CORM-3組大鼠LDL-C、hs-CRP、MCP-1、MMP-9、MDA、ox-LDL水平均明顯降低（P<0.05），HDL-C、IL-10水平和HO-1蛋白表達水平均明顯升高（P<0.05），其中除LDL-C、HDL-C外其余指標他汀+CORM-3組改善效果較他汀組更明顯（P<0.05），他汀組頸動脈斑塊改變尚不明顯，但他汀+CORM-3組AS病變較模型組和他汀組顯著減輕，斑塊結構也更趨穩定。結論：阿托伐他汀與CORM-3聯用對AS易損斑塊模型大鼠炎癥及氧化應激指標的改善作用強于單用阿托伐他汀，能促進AS易損斑塊穩定。

關鍵詞 阿托伐他汀；一氧化碳供體分子3；動脈粥樣硬化；易損斑塊；炎癥；氧化應激；大鼠

ABSTRACT OBJECTIVE： To study the effects of atorvastatin combined with carbon monoxide releasing molecule 3 （CORM-3） on inflammation and oxidative stress indexes in atherosclerotic （AS） vulnerable plaque model rats. METHODS： The rats were randomly divided into control group （normal saline， i.g.）， model group （normal saline， i.g.）， statin group （atorvastatin 2 mg/kg， i.g.）， and statin+CORM-3 group （atorvastatin 2 mg/kg， i.g.+CORM-3 10 mg/kg， i.p.）， with 8 rats in each group. Control group was fed with basal diet， and the right common carotid artery was exposed to surgery without injury and was treated with normal saline instead of drug； other three groups were fed with high-fat diet+right common carotid artery injury+heteroprotein injection to induce AS vulnerable plaque model， for 10 weeks； and then they were given relevant medicine for intervention， once a day， for consecutive 2 weeks. 24 h after last medication， abdominal artery blood was collected； the concentration of LDL-C and HDL-C were determined by fully automatic biochemical analyzer. The levels of hs-CRP， IL-10， MCP-1 and MMP-9 in plasma were detected by ELISA； plasma levels of MDA and oxidized low density lipoprotein （ox-LDL） were determined by chemical colorimetry； the protein expression of heme oxygenase-1 （HO-1） was determined by Western blot. The pathological changes of right common carotid artery were observed under light microscope. RESULTS： Compared with control group， the levels of LDL-C， hs-CRP， MCP-1， MMP-9， MDA and ox-LDL， and protein expression of HO-1 were increased significantly （P<0.05）， while the levels of HDL-C and IL-10 were decreased significantly in model group （P<0.05）； the right common carotid artery formed obvious AS plaques. Compared with model group， the levels of LDL-C， hs-CRP， MCP-1， MMP-9， MDA and ox-LDL were decreased significantly in statin group and statin+CORM-3 group in model group （P<0.05）， while the levels of HDL-C， IL-10 and the protein expression of HO-1 were increased significantly （P<0.05）. Except for LDL-C and HDL-C， the improvement of other indexes in statin+CORM-3 group was more significant than statin group （P<0.05）； pathological changes of right common carotid artery in statin group were not obvious， but the pathological changes of rats in statin+CORM-3 group were significantly alleviated and plaque structure also tended to be more stable. CONCLUSIONS： Atorvastatin combined with CORM-3 is better than atorvastatin alone in improving inflammation and oxidative stress indexes of AS vulnerable plaque model rats， and can promote the stability of AS vulnerable plaques.

KEYWORDS Atorvastatin； CORM-3； Atherosclerosis； Vulnerable plaque； Inflammation； Oxidative stress； Rat

易損斑塊是引發主要心血管不良事件的重要病理基礎，而炎癥和氧化應激是易損斑塊進展的罪魁禍首，由此可見，在動脈粥樣硬化（Atherosclerosis ，AS）防治中，抑制炎癥進而穩定斑塊比消退斑塊更有臨床意義[1-2]。他汀類藥自問世以來因其顯著的調脂作用已成為AS防治的基石，但常規應用他汀類藥僅能預防30%～40%的心血管事件，殘余風險仍然很高[3]。近年來有研究發現，他汀類藥還能通過誘導血紅素氧合酶1（Heme oxygenase-1，HO-1）這一內源性保護酶的表達發揮抗炎、抗氧化應激、保護血管內皮等調脂外作用，后者對穩定AS易損斑塊尤其重要[4]。還有研究表明，他汀誘導HO-1表達與其劑量呈正相關性，誘導HO-1持續高表達所需劑量可能遠超臨床常規用量[5]。實際上，我國患者對強化他汀類藥治療的耐受性差[6]，采用中小劑量的常規他汀類藥進行治療時，可能會因劑量不足以高效誘導HO-1表達而削弱其穩定易損斑塊及減少心血管不良事件的作用，如何彌補這一缺陷值得探討。已知HO-1能夠催化游離血紅素降解生成膽紅素、一氧化碳（CO）和Fe2+，且CO是HO-1發揮有益作用的主要效應分子[7-8]，此外外源性CO也能通過多種細胞內信號途徑產生與HO-1表達相似的抗炎、抗組織細胞乃至器官損傷等作用[9]，但補充外源性CO能否協同小劑量他汀類藥增強易損斑塊的穩定性目前國內外均無研究報道。CO供體物質經過不斷的研究開發，目前主要有五種類型，其中新型一氧化碳供體分子3（CORM-3）為目前開發的第三代過渡金屬羰基類有機化合物，為新型水溶性CO供體分子，具有良好的應用前景，在體內可持續釋放CO作用于靶點組織發揮抗炎、抗氧化作用[10-12]。本文擬選用CORM-3及循證醫學證據最足的阿托伐他汀[13]，探討兩者聯用對AS易損斑塊模型大鼠炎癥及氧化應激指標的影響，以期為AS的臨床治療提供參考。

1 材料

1.1 儀器

TBA-40FR全自動生化分析儀（湖南湘儀實驗室儀器開發有限公司）；DR-200Bs酶標儀（濟南Diatek公司）；TGL-16c臺式離心機（上海安亭科學儀器廠）；WD-9405A脫色搖床（北京市六一儀器廠）；光學顯微鏡（日本 Olympus 公司）。

1.2 藥品與試劑

維生素D3注射液（上海通用藥業股份有限公司，批號：170921，規格：30萬u ∶ 1 mL）；卵清白蛋白（批號：201706P9）和牛血清白蛋白（批號：712W051）均購自北京索萊寶科技有限公司；阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，批號：W19186，規格：20 mg）、CORM-3（美國Sigma公司，批號：LQ2657-467，純度：>98%）；氧化修飾型低密度脂蛋白（ox-LDL）、丙二醛（MDA）、基質金屬蛋白酶9（MMP-9）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、白細胞介素10（IL-10）、單核細胞超化蛋白1（MCP-1）（英國Abcam公司，批號：Ek-R31009、Ek-AQ2098、Ek-LQ5402、Ek-R30252、Ek-HT0183、Z06527）；HO-1抗體試劑盒（美國Novus公司，批號：HU-203242）；甘油醛-3-磷酸脫氫酶（GAPDH）（中杉金橋公司，批號：ZPI-9032）。

1.3 動物

SPF級SD大鼠32只，♂，8周齡，體質量（200±10） g，由西南醫科大學醫學實驗中心提供和飼養，實驗動物生產許可證號：SCXK（川）2018-17，使用許可證號：SYXK（川）2018-065。飼養環境室溫：21～22 ℃，相對濕度：50%～60%，本實驗研究方案已獲得西南醫科大學實驗動物倫理委員會批準（IACUC：20170917006），所有大鼠均按照3R原則給予人道主義關懷。

1.4 高脂飼料

高脂飼料配方：在81.3%比例的基礎飼料中均勻混入丙基氧嘧啶-膽酸鈉-膽固醇-豬油的混合物，混合物比例分別為0.2%、0.5%、3%、10%，經消毒滅菌后制成顆粒狀飼料。

2 方法

2.1 分組與給藥

經適應性喂養1周的大鼠隨機分為4組，即對照組（灌胃生理鹽水）、模型組（灌胃生理鹽水）、他汀組（灌胃阿托伐他汀2 mg/kg）、他汀+CORM-3組（灌胃阿托伐他汀2 mg/kg+腹腔注射CORM-3 10 mg/kg），每組8只。對照組大鼠持續予以基礎飼料喂養，其余3組大鼠均以高脂飼料喂養2周，并在高脂飲食基礎上復制AS易損斑塊模型，繼續經高脂飼料喂養10周后，給予相應藥物進行干預，每天給藥1次，連續干預2周。阿托伐他汀的給藥劑量是按照實驗動物與人體用藥量的折算系數換算的臨床常規用量；CORM-3的給藥劑量是參考文獻[10]中的劑量，二者均以生理鹽水為溶劑進行稀釋。

2.2 造模

對照組大鼠右頸總動脈只分離暴露但不予損傷，各時間點的干預操作與其余組相同，但所用藥物均用生理鹽水代替。其余3組大鼠參照文獻[14-15]方法復制AS易損斑塊模型，經腹腔一次性注射維生素D3注射液70萬u/kg并以高脂飼料飼養2周后，在無菌環境下進行以下操作：首先經腹腔注射50 mg/kg戊巴比妥鈉進行麻醉手術，充分麻醉后沿其頸前正中線位置將其皮膚切開，使其右側勁總動脈充分暴露，排空血液并以微動脈夾阻斷右頸總動脈近心端及遠心端，以液氮對該段血管冷凍損傷約15 s，去除動脈夾恢復血流，縫合傷口。術后繼續高脂飼料喂養并經皮下注射牛血清白蛋白（40 mg/kg，每周3次，共計3周），并經腹腔注射卵清白蛋白（2.5 mg/kg，每3 d 1次，共計5次）；并于第5、7周各追加腹腔注射維生素D3 30萬u/kg，第6周不給藥和維生素D3，僅持續予以高脂飼料飼養。10周后，光鏡下觀察血管內膜、纖維帽、脂質沉積、炎癥細胞、膠原含量等形態結構的變化，并結合血清學炎癥、氧化應激指標綜合判斷AS易損斑塊模型是否復制成功[16]。

2.3 血漿中血脂指標的檢測

于最后一次給藥24 h后，經腹腔動脈取血5 mL后，立即以3 000 r/min離心5 min后分離出血漿，然后通過TBA-40FR全自動生化分析儀測定其中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的濃度。

2.4 血漿炎癥、氧化應激指標的檢測

經腹主動脈取血后分離血漿，采用酶聯免疫吸附試驗檢測其中相關炎癥指標hs-CRP、IL-10、MCP-1、MMP-9水平，采用化學比色法檢測相關氧化損傷指標MDA、ox-LDL水平，均按照試劑盒說明書操作。

2.5 Western blot法檢測HO-1的表達

經腹主動脈取血后離心，小心吸取白細胞層，加入3倍體積紅細胞裂解液，反復輕晃5～10 min，經1 000 r/min離心3 min后吸棄上清液，然后再加入3倍體積的紅細胞裂解液，重復進行上述操作，到出現白色沉淀物為止。按照HO-1抗體試劑盒說明書進行操作，采用Western blot法檢測HO-1蛋白表達量，以GAPDH為內參，通過Quantity圖像分析軟件對相對表達量進行分析，并且以目標蛋白與內參的灰度比值來表示。

2.6 右頸總動脈病理組織學檢查

取血完畢后處死各組大鼠，取造模的靶血管段，于西南醫科大學附屬醫院病理科經10%甲醛進行固定、包埋和脫水處理后行蘇木精-伊紅（HE）染色，然后在光鏡下觀察纖維帽厚度、脂質含量、膠原含量、炎癥細胞浸潤等AS易損斑塊特征的病理形態學變化。

2.7 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件進行統計分析，計量數據以x±s表示。采用單因素方差分析，方差齊時采用LSD法進行組間比較；反之，則采用t檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

3 結果

3.1 血脂指標變化

與對照組比較，模型組大鼠血漿中LDL-C濃度含量明顯升高，而HDL-C濃度則明顯降低（P<0.05）。與模型組比較，他汀組和他汀+CORM-3組大鼠血漿中LDL-C濃度明顯降低，HDL-C濃度則明顯升高（P<0.05）。他汀組與他汀+CORM-3組比較，LDL-C、HDL-C濃度差異均無統計學意義（P>0.05）。各組大鼠血漿中LDL-C、HDL-C濃度的測定結果見表1。

3.2 血漿中炎癥與氧化應激指標變化

與對照組比較，其余3組大鼠血漿中hs-CRP、MCP-1、MMP-9、MDA、ox-LDL水平均明顯升高（P<0.05），IL-10水平明顯降低（P<0.05）。與模型組比較，他汀組、他汀+CORM-3組大鼠血漿中hs-CRP、MCP-1、MMP-9、MDA、ox-LDL水平均明顯降低（P<0.05），IL-10水平明顯升高（P<0.05）。與他汀組比較，他汀+CORM-3組大鼠血漿中hs-CRP、MCP-1、MMP-9、MDA、ox-LDL水平均明顯降低（P<0.05），IL-10水平明顯升高（P<0.05）。各組大鼠血漿中炎癥指標的測定結果見表2，氧化應激指標的測定結果見表3。

3.3 HO-1蛋白表達變化

對照組、模型組、他汀組、他汀+CORM-3組大鼠的HO-1蛋白相對表達量分別為0.050±0.008、0.093±0.007、0.226±0.015、0.397±0.012。與對照組比較，其余3組大鼠的HO-1蛋白相對表達量均明顯升高（P<0.05）。與模型組比較，他汀組、他汀+CORM-3組大鼠的HO-1蛋白相對表達量均明顯升高（P<0.05）。與他汀組比較，他汀+CORM-3組大鼠的HO-1蛋白相對表達量明顯升高（P<0.05）。各組大鼠HO-1蛋白表達的電泳圖見圖1，相對表達量測定結果見圖2。

3.4 頸總動脈組織病理學變化

對照組大鼠右側頸總動脈鏡下病理學提示，各層結構排列整齊，未見明顯AS易損斑塊形成；模型組大鼠右側頸總動脈鏡下病理學提示，內皮存在明顯隆起的AS易損斑塊，纖維帽薄且不完整，其下含有大量的脂質沉積，且脂核較明顯，斑塊內膠原纖維含量較少且存在大量的炎癥細胞浸潤情況，內膜增厚，結構明顯紊亂；他汀組與模型組大鼠右側頸總動脈鏡下病理學提示，他汀組與模型組相似，均可見內皮明顯增厚隆起，纖維帽薄且不完整，存在大量泡沫細胞，中膜平滑肌纖維排列紊亂，但他汀組頸總動脈炎癥細胞浸潤減少；他汀+CORM-3組AS病變較模型組和他汀組顯著減輕，脂核已不明顯，纖維帽雖薄但內皮覆蓋較完整，炎癥細胞浸潤明顯減少。各組大鼠右頸總動脈組織病理學變化見圖3。

4 討論

鼠與人類同屬雜食性動物，可以復制出與人體AS相似的模型，且在內皮受損及炎癥刺激基礎上更易于復制出易損斑塊，考慮到雌性大鼠體內雌激素水平對復制AS易損斑塊模型干擾較大，因此，本研究選用雄性SD大鼠，并借鑒文獻[14-15]采用了如下綜合方法：在高脂飼料喂養+多次注射維生素D3基礎上，特地用液氮冷凍右側頸總動脈造成靶血管內皮損傷和局部無菌性炎癥，隨后數次注射異種蛋白進一步激發免疫性炎癥反應，歷經12周后，檢測模型組大鼠顯示右頸總動脈出現典型形態的不穩定AS易損斑塊，同時測得血漿中多種炎癥與氧化應激指標均明顯升高，這些變化證明采用的綜合方法成功復制出了大鼠AS易損斑塊模型[16]，為后續的干預實驗奠定了基礎。

HO-1是一種具有抗AS作用的酶，在AS斑塊形成過程中是有一定表達的，但表達量不足以發揮抗AS的作用，因此誘導HO-1的表達使其發揮抗炎、抗氧化應激、保護血管內皮等對穩定AS易損斑塊尤其重要[8]。因此本研究在復制AS易損斑塊模型后設置了他汀、他汀+CORM-3兩個干預組，兩組阿托伐他汀用量相等，均約等于臨床常規劑量。結果顯示，與對照組及模型組比較，他汀組和他汀+CORM-3組取得的調脂效果相同，且都能增加HO-1蛋白表達，但他汀+CORM-3組誘導HO-1蛋白表達的效果強于他汀組，同時，兩組在改善炎癥、氧化應激與AS易損斑塊方面效果也有明顯差異。相較于模型組，他汀組促炎癥與氧化應激的指標雖明顯降低且抗炎因子IL-10水平增加，但AS易損斑塊卻無明顯改善；他汀+CORM-3組在促炎癥與氧化應激的指標更顯著降低的同時AS易損斑塊也明顯改善，表明阿托伐他汀聯合CORM-3在抗炎、抗氧化和穩定易損斑塊等效果上強于單用阿托伐他汀。

他汀類藥主要通過調脂作用抑制AS[17]，其穩定或逆轉AS易損斑塊的過程緩慢，短期干預常難有顯著改善。然而又有研究發現，他汀類藥能通過p38腺苷酸活化蛋白激酶（p38MAPK）、核轉錄因子 κB（NF-κB）、Nrf-2/ARE等細胞信號轉導途徑誘導HO-1蛋白表達，后者可能是他汀類藥抗炎、抗氧化應激等“調脂外作用”的主要介導者，可先于調脂作用顯現出對AS易損斑塊的穩定效果[18]。HO-1實質是細胞內一種可誘導型抗氧化酶，其主要作用是催化游離血紅素降解成膽紅素和CO等產物。現已明確，膽紅素是一種細胞內源性強抗氧化劑，對多種自由基均能有效清除以抑制氧化應激損傷；CO則是重要的細胞內氣體信號分子，主要通過抑制Toll樣受體4（TLR4）/NF-κB信號通路產生抗炎及抗氧化等作用[19]。HO-1/膽紅素/CO共同組成了組織細胞應對炎癥和氧化應激損傷所不可或缺的內源性保護系統，先天缺乏HO-1基因或后天阻滯HO-1表達與活性均可促發嚴重的AS病變，而合理上調HO-1表達則已成為包括AS在內的許多疾病的有效防治靶點[18]。

有研究表明，他汀類藥誘導HO-1表達具有明顯的劑量依賴性[20]。正如本研究中他汀組所用常規劑量的阿托伐他汀，盡管能誘導HO-1表達，但畢竟上調的幅度有限，其抗炎、抗氧化作用較弱，短期內難以快速顯現出穩定AS易損斑塊的效果。此外，多數國人因橫紋肌溶解、肝毒性等副作用對大劑量他汀類藥耐受性較差也是一個不可忽視的限制性因素[6，21]，如何彌補這一缺陷值得探討。基于CO是HO-1發揮抗炎、抗氧化以及抗細胞凋亡等作用的主要效應分子，理論上誘導HO-1的表達缺乏可以通過補充外源性CO來替代并取得相似的生物學效應。為此，本研究特別設計了他汀+CORM-3組，其中CORM-3為低毒的新型水溶性CO供體分子，在體內可不經代謝而持續24 h以上釋放CO作用于靶點組織發揮抗炎作用，且CORM-3本身也能誘導HO-1表達[10-11]。本研究結果顯示，他汀+CORM-3組調脂效果雖與他汀組相當，但誘導的HO-1相對表達量明顯高于他汀組，由此提示加用CORM-3能通過釋放CO和增加HO-1誘導表達雙重機制發揮更強的抗炎、抗氧化應激損傷作用。該作用再與阿托伐他汀的調脂作用相疊加從而協同增強了穩定AS易損斑塊的最終效果，具體表現在右頸總動脈AS易損斑塊病變程度減輕、脂核縮小、斑塊內炎癥細胞浸潤減少、斑塊表面內皮覆蓋較完整等。

目前離體和在體實驗均表明，CO有助于抑制炎癥和氧化應激損傷。但由于第一代CO供體物質（CORM-1）及第二代CO供體物質（CORM-2）均需在理化因素刺激下才能有效釋放CO，其難以操控的安全閾值限制了二者在生物系統中的應用。相比之下，新開發的CORM-3不受理化因素的影響，溶于水溶液中可穩定而持續低濃度釋放CO，其安全性大大提升，因此具有很好的應用前景[12]。

綜上所述，常規劑量的阿托伐他汀聯合CORM-3治療AS時有望能協同增強抗炎、抗氧化應激損傷、穩定AS易損斑塊，從而有效降低心血管不良事件，但這一推論尚需獲得臨床試驗證實。

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（收稿日期：2018-09-10 修回日期：2018-12-06）

（編輯：鄒麗娟）