基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)分析中醫(yī)藥治療卵巢早衰的用藥規(guī)律?

陳雯玥，任青玲，洪丹丹，顧 鳴

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，南京 210029)

卵巢早衰(primary ovarian failure，POF)是指40歲之前由于各種原因?qū)е侣殉矁?nèi)卵泡破壞或耗竭而發(fā)生卵巢功能衰竭，促性腺激素升高至絕經(jīng)期水平的疾病，其發(fā)病率為1%～3%[1]。隨著“二孩政策”開(kāi)放、腫瘤年輕化的趨勢(shì)以及免疫性疾病好發(fā)于年輕女性的特征，化療和免疫因素所致的卵巢功能低下使越來(lái)越多有生育要求的女性受到困擾，成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)之一。既往以FSH>40U/L為POF的診斷界值，2015年12月歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(huì)提出了關(guān)于早發(fā)性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency，POI)的概念，明確要求月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)至少4個(gè)月，間隔4周2次測(cè)得FSH>25 mIU/ml[2]，將FSH診斷值關(guān)口前移，體現(xiàn)中醫(yī)“治未病”的特點(diǎn)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多以激素替代治療為主要手段，但患者對(duì)于激素治療的禁忌癥及副作用有所顧慮，停藥后往往容易復(fù)發(fā)。有研究顯示，長(zhǎng)期使用雌激素可增加乳腺癌及子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)[3]。中醫(yī)藥具有多靶點(diǎn)的作用模式，在治療POF方面優(yōu)勢(shì)明顯，但辨證論治的特點(diǎn)使中醫(yī)處方靈活、藥物制劑關(guān)聯(lián)難以把握，給臨床用藥經(jīng)驗(yàn)總結(jié)和傳承帶來(lái)一定困難。本文旨在運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)平臺(tái)分析其組方規(guī)律，挖掘新處方，為臨床合理運(yùn)用中醫(yī)藥治療POF提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

文獻(xiàn)來(lái)源于CNKI，進(jìn)入CNKI檢索頁(yè)面點(diǎn)擊高級(jí)檢索，以“卵巢早衰”為檢索詞，檢索1998年1月1日至2017年12月31日與“卵巢早衰”相關(guān)的參考文獻(xiàn)，共計(jì)1213篇。

1.2 分析軟件

中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件(V2.5)，由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供[4]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

選擇中醫(yī)藥和中西醫(yī)結(jié)合治療卵巢早衰的相關(guān)文獻(xiàn)，如名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、醫(yī)案醫(yī)話；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、隊(duì)列研究等臨床研究；中藥方劑組成、用量明確。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

方劑組成介紹不完整者；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究；少數(shù)民族醫(yī)藥的論治；綜述類及個(gè)別重復(fù)的文獻(xiàn)，包括方劑組成相同但用量略有不同、觀察療效指標(biāo)不同的相同方劑；灌腸、外用、針灸治療；膠囊、注射等成藥制劑；理論探討。

1.5 篩選結(jié)果與規(guī)范

在1213篇文獻(xiàn)中篩選出符合研究條件的文獻(xiàn)324篇，參考《中國(guó)藥典》(2010版)[5]仙靈脾為淫羊藿、墨旱蓮為旱蓮草、龜板為龜甲、川斷為續(xù)斷、川椒為花椒。

1.6 數(shù)據(jù)庫(kù)的錄入與核對(duì)

依上述篩選方劑由專人錄入到平臺(tái)，考慮單人錄入可能會(huì)出現(xiàn)紕漏，再由雙人負(fù)責(zé)錄入數(shù)據(jù)源的審核，保證數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果的可靠性和準(zhǔn)確性。

1.7 數(shù)據(jù)分析

以“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)”中“數(shù)據(jù)分析”模塊中“方劑分析”功能，對(duì)錄入方劑的遣方用藥規(guī)律進(jìn)行分析。具體方法：提取出治療卵巢早衰的全部方劑，應(yīng)用“頻次統(tǒng)計(jì)”“組方規(guī)律”“用藥模式”“規(guī)則分析”“新方分析”等模塊功能分析用藥規(guī)律，發(fā)現(xiàn)潛在的新組方。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次分析

表1顯示，共篩選處方270條，使用中藥221味總頻數(shù)3571。藥物使用統(tǒng)計(jì)得到使用頻數(shù)超過(guò)30次以上的藥物有33味。

表1 卵巢早衰方劑中出現(xiàn)頻次30或以上的藥物

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析

表2、3顯示，設(shè)定“支持度”為54，“置信度”設(shè)為0.85，點(diǎn)擊“用藥模式”得到常用藥物組合65 個(gè)，包含16味中藥，點(diǎn)擊“規(guī)則分析”分析所得組合的規(guī)則。

2.3 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合分析[6]

表4顯示，以改進(jìn)的互信息法分析結(jié)果為基礎(chǔ)，選擇相關(guān)系數(shù)為5、懲罰系數(shù)為2，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類演化出3至4味藥物的核心組合共計(jì)17個(gè)。

2.4 基于無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類新處方分析

表5、6顯示，在核心組合提取的基礎(chǔ)上，應(yīng)用系統(tǒng)集成的“聚類”“提取組合”功能，通過(guò)無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類算法有8個(gè)核心組合，可以進(jìn)一步聚類得到4首新處方。

3 分析與討論

卵巢早衰屬于中醫(yī)學(xué)“閉經(jīng)”“血枯”“血滯”“年未老經(jīng)水?dāng)唷钡确懂牎OF病因病機(jī)較為復(fù)雜，其核心在于腎精天癸的早虧，歷代醫(yī)家大多從虛變、實(shí)邪論治。正如《婦人大全良方》云：“女子二七而天癸至，腎氣全盛，沖任流通，經(jīng)血漸盈，應(yīng)時(shí)而下，否則不通也。[7]”且《醫(yī)學(xué)正傳·婦人科》言：“月經(jīng)全借腎水施化，腎水既乏，則經(jīng)血日以干涸。[8]”《蘭室秘藏·婦人門(mén)》亦曰：“婦人脾胃久虛，或行羸氣血俱衰，而致經(jīng)水?dāng)嘟^不行。[9]”由此看出，POF由腎氣不足、肝腎虧虛、氣血虛弱等虛變至“血枯”。然則《女科經(jīng)綸》引《內(nèi)照經(jīng)》原文：“女子不月，血滯病也……則得之心氣不通。[10]”提示POF除虛變外也存在心肝郁火、抑或氣滯血瘀、痰濕阻滯等實(shí)邪阻滯沖任至“血滯”。西醫(yī)學(xué)研究表明，其發(fā)病多與遺傳、免疫、代謝、醫(yī)源性等因素相關(guān)，也與生活方式、生活習(xí)慣、個(gè)性特征等相關(guān)[11]。

表1顯示，分析用藥頻次發(fā)現(xiàn)，POF用藥大多也從“血枯”“血滯”入手，治療“血枯”以補(bǔ)為主，藥物歸腎、肝、脾經(jīng)，補(bǔ)陰藥中以熟地、當(dāng)歸、枸杞子、山藥用藥頻次高，滋腎養(yǎng)陰、補(bǔ)血養(yǎng)血；溫陽(yáng)藥以菟絲子、淫羊藿、巴戟天用藥頻次高，符合“陰中求陽(yáng)，陽(yáng)中求陰”的用藥原則；紫河車作為用藥頻次較高的血肉有情之品，尤擅治療稟賦不足、腎精虧虛所致的血

表2 治療卵巢早衰方劑藥物組合情況(支持度為54)

表3 治療卵巢早衰藥物關(guān)聯(lián)性分析(置信度85%)

表4 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類治療POF的核心組合

表5 用于治療卵巢早衰聚類藥物組合

表6 基于熵層次聚類治療卵巢早衰新處方

枯經(jīng)亂。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，紫河車可以調(diào)節(jié)雌孕激素，通過(guò)影響內(nèi)膜胞飲突及提高LIF mRNA的表達(dá)水平，從而改善子宮內(nèi)膜的容受性[12]。從表1發(fā)現(xiàn)，用藥頻次較高的藥物中多為疏肝解郁、活血化瘀之品。《傅青主女科》言：“年未至七七而經(jīng)水先斷者……誰(shuí)知是心肝脾之氣郁乎”[13]，也提示POF常兼“血滯”，常用香附、柴胡、丹參、茯苓促進(jìn)實(shí)邪化解。這些高頻藥物的使用進(jìn)一步證實(shí)了POF虛實(shí)夾雜病機(jī)的本質(zhì)，治療以補(bǔ)腎填精、疏肝理氣、養(yǎng)血活血為中心原則。

表2顯示，從藥物組合看出，使用頻率前三位的藥對(duì)中均有熟地黃，其中以熟地黃與當(dāng)歸使用頻次最高(144次)，此藥對(duì)出現(xiàn)于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的核心組合之中。古人云：熟地黃可“大補(bǔ)五臟真陰”, 為養(yǎng)血補(bǔ)虛之要藥。《名醫(yī)別錄》言：“女子傷中，胞漏下血……補(bǔ)五臟，內(nèi)傷不足，通血脈。[14]”西醫(yī)學(xué)研究表明，熟地黃通過(guò)改變細(xì)胞中E2、ER 及PR含量達(dá)到抗氧化、抗衰老的作用[15]。當(dāng)歸入血分，《神農(nóng)本草經(jīng)疏》言：“活血補(bǔ)血之要藥……婦人以血為主，漏下絕子，血枯故也。[16]”現(xiàn)代藥理研究表明，當(dāng)歸中含有豐富的黃酮類物質(zhì)，具有抑制子宮收縮、興奮子宮平滑肌的雙重作用[17]。因此，熟地黃補(bǔ)精為“血中血藥”，伍“血中氣藥”當(dāng)歸補(bǔ)血，兩藥合用精血同補(bǔ)、共培真陰，補(bǔ)而不滯，是四物湯、右歸丸、當(dāng)歸地黃飲、歸腎丸等調(diào)經(jīng)方的重要用藥，符合POF的病機(jī)本質(zhì)，與“欲治病者，必以形體為主，欲治形者，必以精血為先[18]”的原則相一致。從表2、3藥物組合看出，臨證應(yīng)用補(bǔ)益藥時(shí)應(yīng)分辨陰陽(yáng)，同時(shí)根據(jù)“血滯”兼夾情況輔以活血化瘀、清熱瀉火、疏肝解郁、利水消腫之品，如菟絲子-丹參、熟地黃-柴胡、熟地黃-茯苓等藥對(duì)組合。

運(yùn)用“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)”的數(shù)據(jù)挖掘方法，得到治療POF新處方4個(gè)。以方測(cè)證，新方1功在疏肝解郁、化瘀清熱，適用于腎虛肝郁并挾有瘀熱之證，以及刀刃傷及胞宮、瘀血阻滯，對(duì)于手術(shù)、放化療所致的POF可用。新方2具有溫腎助陽(yáng)、散寒止痛之效，“陽(yáng)虛者氣必虛”，選用黃芪、人參補(bǔ)氣助陽(yáng)生發(fā)，適用于脾腎陽(yáng)虛之證，自身免疫性POF以腎陽(yáng)虛證多見(jiàn)，臨證治以溫腎補(bǔ)腎常獲良效[19]。新方3所納藥味心腎同治，適用于心腎不交、陰虛火旺之證，類似于夏桂成驗(yàn)方清心滋腎湯之義[20]，啟示臨床治療難治性POF時(shí)要考慮心腎的相關(guān)性，尤其注重心。“婦人百病由心生”，臨床上特發(fā)性、精神因素的POF可酌情使用。新方4類似于古方五子衍宗丸，4藥均歸肝腎經(jīng)，共奏補(bǔ)肝腎之陰、益肝腎之精的功效，適用于腎陰虛之證。腎為先天之本，推測(cè)可應(yīng)用于遺傳因素所致的POF。總之，4個(gè)新方藥味雖簡(jiǎn)、選藥偏奇，但充分體現(xiàn)了POF的病因病機(jī)，即稟賦缺乏，腎氣不足，肝血虛少，或氣滯瘀血內(nèi)阻，導(dǎo)致沖任不調(diào)，天癸早竭，無(wú)以化經(jīng)生血，也進(jìn)一步證實(shí)POF治療不能一味攻補(bǔ)，需分清“血枯”“血滯”，中西醫(yī)結(jié)合指導(dǎo)用藥。

綜上所述，治療POF的藥物具有多樣性和集中性。本文運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)分析了POF的用藥規(guī)律，但挖掘得到的核心組合及新處方的臨床價(jià)值，仍需經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的臨床研究進(jìn)行評(píng)估。“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)”為總結(jié)和傳承中醫(yī)用藥經(jīng)驗(yàn)、提高中醫(yī)藥臨床療效提供了科學(xué)有效的方法與思路。