老年2型糖尿病患者認知干預效果的Meta分析

靳銀欣 曾慧 楊慧娟

【摘? 要】目的：定量評價老年2型糖尿病患者認知干預的效果。方法：計算機檢索中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、維普期刊、萬方數據庫、Pubmed、MEDLINE、Cochrane Library等數據庫，采用不同的檢索方式對公開發表的中英文文獻數據進行檢索，對檢索結果進行嚴格篩選，最后選出符合要求的文獻，由2名評價者獨立對文獻進行質量評價和數據收集。并用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3統計軟件對提取的計量資料進行Meta分析。結果：初檢出294篇文獻，經篩選最終納入14篇進行Meta分析。結果顯示，試驗組血糖、糖化血紅蛋白在干預后第3、6、12、18個月時均顯著降低，認知功能評分顯著提高，與對照組比較，差異有統計學意義，試驗組優于對照組。結論：認知干預在短期內（3-18個月）可以改善老年2型糖尿病患者的血糖、糖化血紅蛋白和認知功能。

【關鍵詞】糖尿病;認知功能;認知干預;Meta分析

【中圖分類號】R587????? 【文獻標識碼】A????? 【文章編號】1672-3783（2019）01-0264-02

【Abstract】Objective：To quantitatively evaluate the effect of cognitive intervention in elderly patients with type 2 diabetes. Methods：The computer searched the Chinese biomedical literature database， China Knowledge Network， Weipu Journal， Wanfang Database， Pubmed， MEDLINE， Cochrane Library and other databases， using different search methods to search the published Chinese and English literature data， and strictly enforce the search results. Screening， and finally select the documents that meet the requirements， and the two evaluators independently conduct quality evaluation and data collection on the literature. Meta-analysis of the extracted measurement data was performed using the RevMan 5.3 statistical software provided by the Cochrane Collaboration. Results：A total of 294 articles were detected， and 14 were selected for meta-analysis. The results showed that the blood glucose and glycated hemoglobin in the experimental group were significantly decreased at the 3rd， 6th， 12th and 18th months after the intervention， and the cognitive function score was significantly increased. Compared with the control group， the difference was statistically significant. The experimental group was superior to the control group. group. Conclusion：Cognitive intervention can improve blood sugar， Glycated hemoglobin and cognitive function in elderly patients with type 2 diabetes in a short period of time （3-18 months）.

【Keywords】diabetes; cognitive function; cognitive intervention; meta-analysis

隨著人口老齡化的加劇，2型糖尿病和癡呆已經成為全球面臨的社會問題和公共衛生問題。2017年IDF全球糖尿病概覽第8版據估計全球約4.25億人患有糖尿病[1]，可以說8.8% 的20-79 歲成人患有糖尿病。如果年齡擴大到 18-99歲，則糖尿病患者數量會增加到4.51億。如果按照這類趨勢持續下去，那么預計到 2045年，將會有6.93億的18-99歲人群，即6.29億的20-79歲人群患有糖尿病。按年齡分布，處于工作年齡（20-64歲）的糖尿病患者有3.265 億，65-99歲的糖尿病患者有1.228億，可見老年糖尿病患者占很大比例。到2045 年，處于工作年齡的糖尿病患者人數預計將增加到4.382億，65-99歲的糖尿病患者人數將增加到2.534億。現有很多研究證實糖尿病是老年癡呆的獨立危險因素，其中隨訪18年的一項研究[3]顯示，年齡<18歲的T1DM患者信息處理速度、執行能力、視空間能力、語言智力較正常對照組下降，記憶力無明顯改變。另有研究[4]顯示，T2DM患者工作記憶、注意力、執行功能、信息處理速度下降，研究發現糖尿病相關的一些因素如高血糖、低血糖、血糖波動以及糖尿病的并發癥都會影響患者的認知功能。雖然糖尿病認知功能障礙的發病機制尚不明確，缺乏有效的防治手段，但近年來已有大量國內外研究顯示很多的藥物治療和認知康復治療或認知干預能在一定程度上改善患者的糖代謝及認知功能[5-7]。本研究擬采用Meta分析方法，對老年2型糖尿病患者認知干預的隨機對照試驗研究（Randomized controlled trial，RCT）文獻進行綜合定量分析，評價糖尿病認知干預的效果，為臨床實踐提供依據。

1 資料與方法

1.1一般資料

選擇2000年1月至2018年5月國內外期刊發表的有關老年糖尿病患者認知功能的RCT文獻。納入標準：公開發表的一次文獻，資料完整;文獻資料研究對象為老年2型糖尿病患者;文獻資料研究方法為RCT;觀察時間至少3個月;評價結果至少包括血糖、糖化血紅蛋白或認知功能。排除標準：文獻信息不全或數據不完整的文獻;重復報道。

1.2方法

1.2.1 文獻檢索 計算機檢索中國知網、萬方數據庫、維普期刊、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed、Medline、Cochrane library等數據庫;檢索以主題詞+自由詞相結合的方式檢索，中文檢索詞老年2型糖尿病/老年糖尿病、認知/認知障礙/癡呆、護理/干預/訓練/教育/治療/針刺、隨機/隨機對照試驗，英文檢索詞為Diabetes Mellitus，Type 2/Type 2 Diabetes/ Adult-Onset Diabetes Mellitus/Diabetes Mellitus，Adult Onset、Cogniti ve/cognitive impairment/dementia/Alzheimer Disease、Early Intervention （Education）/Combined Modality Therapy/Nursing，Holistic/Sickness Impact Profile、randomized controlled study/randomized controlled experiment/randomized control trial。此外，追查已納入文獻的相關參考文獻，以獲得未檢索到的相關文獻資料。

1.2.2文獻選擇 ①初選：2名研究者單獨閱讀所檢索到文獻的文題、摘要，分別根據納入及排除標準選擇合格的文獻。②合并：2名研究者對各自所選擇的文獻進行合并，留下共同選擇的文獻，對有分歧的文獻查出全文再進行篩選。③閱讀全文：對可能合格的文獻資料逐一閱讀和分析，確定最終是否入選。④ 與作者聯系：如果文中提供的信息不全面而不能確定，或者有疑問和分歧的文獻，通過作者獲得有關信息后再決定取舍或在以后的選擇中進一步評價。

1.2.3干預效果評判標準? 本研究以血糖、糖化血紅蛋白、認知功能為干預效果評判標準。

1.2.4質量評價和資料提取? 分別由2名評價者對文獻獨立進行方法學質量評 價和資料提取，并進行交叉核對。采用Jadad質量計分對納入文獻的方法學質量進行評價，主要包括隨機序列產生、雙盲法以及失訪和退出三個方面?？偡譃?分，其中1—2分為低質量文獻，3—5分為高質量文獻。

1.2.5資料分析方法? 采用RevMan5.3統計軟件將資料進行定量綜合。效應量為試驗組和對照組糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后2h血糖、認知功能。如果文獻有兩個或多個試驗組與對照組的比較，則作為兩個或多個研究納入Meta分析，如果有不同干預時期的結果比較，則進行亞組分析。首先通過異質性檢驗 （Q檢驗），確定研究間是否存在異質性，如果多個同類研究具有同質性，則選用固定效應模型;如果各獨立研究有差異（即存在異質性），則選用隨機效應模型。計算合并的效應量及其95%可信區間（95%CI），檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1文獻概況和質量評價? 經計算機檢索共獲取與主題相關的中英文文獻294篇，嚴格按照納入和排除標準對摘要和全文進行詳細評估，最終納入14篇，其中中文10篇，英文4篇[8-21]。在納入的14篇RCT文獻中，只有5篇描述了具體的隨機方法，如隨機數字法、計算機產生隨機號等，也有文獻按照入組先后順序隨機分組。由于糖尿病認知干預無法做到患者和干預者的盲法，故只包括評價者單盲，但只有4篇采用結果評價者盲法;有7篇文獻報道了失訪和退出;所有文獻均進行基線比較。文獻的質量評價8篇為低質量文獻，6篇為高質量文獻。

2.2Meta分析結果

2.2.1認知干預對老年糖尿病患者血糖的影響? 只有4篇[13，14，16，18]RCT文獻報道，了認知干預對患者血糖的影響，其中2篇僅報道了對空腹血糖的影響，1篇僅報道了對餐后2h血糖的影響，1篇同時報道了空腹和餐后2h血糖的影響。將4篇文獻納入Meta分析。結果顯示，認知干預后4項研究的異質性檢驗X2=33.62，P<0.1，有異質性，采用隨機效應模型進行分析。分析結果顯示，試驗組血糖低于對照組，95%CI為-0.87[-1.65，-0.09]，P<0.1，具體見圖1。

2.2.2認知干預對老年糖尿病患者糖化血紅蛋白的影響? 有8篇RCT文獻報道了認知干預對患者糖化血紅蛋白的影響，其中2篇文獻沒有給出具體的值。將8篇文獻納入Meta分析。分別為認知干預后3個月、6個月、12個月、18個月4個亞組進行Meta分析。結果顯示，糖化血紅蛋白在認知干預后3個月3項的研究、干預6個月后的5項研究、干預12個月后的2項研究的異質性檢驗X2=9.5、39.43、2.94，P<0.1，有異質性，采用隨機效應模型進行分析。分析結果顯示，試驗組糖化血紅蛋白低于對照組，95%CI分別為-0.81[-1.36，-0.26]、-0.6[-1.23，-0.03]、-1.09[-1.65，-0.52]、-1.43[-1.92，-0.93]，均P<0.1，具體見圖2。

2.2.3干預方式對老年糖尿病患者認知功能的影響?? 14篇RCT文獻均報道了認知干預對患者認知功能的影響，其中6篇文獻采用的評價工具是簡易智力狀態檢查（Mini-mental State Examination，MMSE），5篇用的是蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA），另外五篇采用的是其他方法，如事件相關電位（event related potential，ERP）P300和威斯康星卡片分類測驗（Wisconsin Card Sorting Test，WCST）、綜合評估和推薦評估（Comprehensive Assessment and Referral Evaluation，CARE）等。將采用MMSE的6篇、MoCA的5篇文獻納入Meta分析。對采用MMSE的6篇文獻做認知干預后3個月、6個月和12個月3個亞組的Meta分析，結果顯示各亞組X2分別為3.07、66.42、5.97，95%CI分別為1.30[0.69，1.91]、0.91[0.40，1.41]、0.89[0.45，1.34]，均P<0.1。對采用MoCA的5篇文獻做認知干預后3個月、6個月、12個月和18個月4個亞組的Meta分析，結果顯示干預后3個月、6個月、12個月X2分別為4.74、5.15、3.98，95%CI分別為0.56[0.14，0.97]、0.44[0.15，0.73]、0.64[0.02，1.73]，均P<0.1。有異質性，采用隨機效應模型進行分析，合并95%CI分別為0.96[0.63，1.29]、0.53[0.35，0.72]，均P<0.1，具體見圖3、圖4。

3 討論

3.1納入文獻的質量 ?在納入的14篇RCT文獻中，只有5篇描述了具體的隨機方法，且其中1篇是按照入組序號進行隨機分組，余研究只是提到隨機。只有4篇采用評價者單盲，全部未采用隨機分配隱藏，只有7篇報道了失訪或退出，有失訪或退出的研究未采用意向治療性分析。因此，采用Jadad質量計分對納入文獻的方法學質量進行評價有8篇為低質量文獻，6篇為高質量文獻，存在一定的選擇、實施及測量偏倚，且存在發表偏倚。雖然所有納入的研究均有對照組，但14篇RCT 文獻的對照組為空白對照或常規對照，對照組不進行認知干預不符合倫理。另外，納入的研究多為綜合性干預，從而不能判斷單一干預方式的效果。因此，在以后的研究中，要進行科學嚴謹的設計，嚴格遵守RCT 的原則，選用不同的干預方法，以保證研究的質量，從而得出有價值的結論。

3.2干預的效果? 本文對符合條件的數據進行Meta分析，在納入的文獻中，部分文獻有兩個或多個試驗組與對照組的比較，作為兩個或多個研究納入Meta分析，不同干預時期的比較進行亞組分析。分析認知干預對患者血糖的影響，由于描述血糖變化的研究較少，且沒有統一是餐后血糖還是空腹血糖，所以對血糖整體進行meta分析，與對照組相比，試驗組血糖在干預后明顯降低，與國內外研究結果一致[22-24]，說明短期的認知干預可以降低患者的血糖。認知干預對糖化血紅蛋白的影響，根據不同干預時間分別做干預3、6、12、18個月四個亞組分析，森林圖中菱形圖均位于等效線左側，說明認知干預后的結果更有利于試驗組，認知干預可以降低患者的糖化血紅蛋白。認知干預對認知功能的影響，根據評估工具的不同分別對采用MMSE和MoCA研究進行Meta分析，然后再根據干預時間的不同做亞組分析。MMSE和MoCA對認知功能的評估，評分規則都是評分越高說明認知功能越好，相反則認知功能差。在對認知功能進行Meta分析后發現OR值和95%CI均位于等效線右側，說明差異有統計學意義，認知干預后患者的認知功能評分高于對照組，認知干預可以改善患者的認知功能。在進行亞組分析時發現部分研究的95%CI與等效線相交，說明差異無統計學意義，分析原因可能是研究對象的基礎認知功能不同，在納入Meta分析的研究中一部分特別說明了研究對象是合并輕度認知功能障礙，而另一部分并沒有說明研究對象基礎的認知功能狀況，但總體來說認知干預后患者的認知功能評分均較前提高，說明認知干預可以延緩患者認知障礙的發生，或改善患者的認知功能，這也與其他研究者結果一致[25-26]。

認知干預可以降低患者的血糖、糖化血紅蛋白，原因可能是Meta分析納入的研究所采用的干預手段大多是綜合性的，融合了糖尿病教育方面、認知訓練、有氧運動等很多的方式方法，糖尿病教育提高了患者的糖尿病認知和依從性，再加上一定的運動，短期內患者的血糖必然有所改善。認知功能的評估采用常用的MoCA或者MMSE量表，經過一些針對性的認知訓練，短期內可以提高患者的認知功能，另外，患者的血糖、糖化血紅蛋白和認知功能之間存在密切的聯系，血糖、糖化血紅蛋白的改善也一定程度上能改善患者的認知功能[27]。但由于是綜合性的干預手段無法評價單一手段對患者的認知功能的影響，故以后的研究在統一結果指標的同時可以簡化認知干預手段，評估單一方法對認知功能的影響。

3.3本研究的不足之處 本研究存在以下不足之處：①本研究只檢索了公開發表的中英文文獻，且只有4篇英文文獻納入，可能存在文獻檢索不全;②納入文獻在方法學上存在異質性，各研究采取的具體干預方法、干預持續時間、隨訪時間差異較大，結局指標測定方法、評估工具也不一致，這些差異均可導致結果的偏倚;③入選的研究數量較少，且各研究結局指標不一致，未能進行回歸分析，以致不能判斷不同干預者、干預內容、方法及干預時間的效果差異，從而影響尋找更有效的認知干預模式。

綜上所述，認知干預在短期內（3-18個月）可以改善老年2型糖尿病患者的血糖、糖化血紅蛋白和認知功能，但在干預結束后的延續效應尚不明確。建議研究者在開展認知干預時，應該進行科學嚴謹的設計，選用不同的干預方法，延長觀察及隨訪時間，關注認知干預對患者認知功能的長期效果。

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