他克莫司聯合激素治療IgA腎病伴黏膜感染患者的效果觀察

劉浩鋒　丁少波　曾文誼　徐國玉

【摘要】 目的 研究探討他克莫司聯合激素治療免疫球蛋白 A（IgA）腎病伴黏膜感染患者的臨床效果。方法 125例IgA腎病伴黏膜感染患者， 根據隨機數字表法分為對照組（60例）和觀察組（65例）。兩組均給予血管緊張素受體拮抗劑、血管緊張素轉化酶抑制劑， 在此基礎上， 對照組給予糖皮質激素治療， 觀察組在對照組基礎上加用他克莫司治療。觀察比較兩組臨床療效、治療前后腎功能指標（尿素氮、血肌酐、24 h尿蛋白）、血清炎癥因子指標[超敏C反應蛋白（hs-CRP）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）]、血管內皮功能指標[血管內皮生長因子（VEGF）、內皮素-1（ET-1）]以及不良反應發生情況。結果 觀察組治療總有效率95.38%明顯高于對照組的81.67%， 差異具有統計學意義（P<0.05）;兩組治療后尿素氮、血肌酐、24 h尿蛋白水平均低于治療前， 且觀察組均低于對照組， 差異具有統計學意義（P<0.05）;兩組治療后hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均低于治療前， 且觀察組均低于對照組， 差異具有統計學意義（P<0.05）;兩組治療后VEGF、ET-1水平均低于治療前， 且觀察組均低于對照組， 差異具有統計學意義（P<0.05）;兩組不良反應發生率比較， 差異無統計學意義（P>0.05）。結論 他克莫司與糖皮質激素聯合用于IgA腎病伴黏膜感染患者治療中具有良好的臨床療效和用藥安全性， 可更好地改善腎功能和血管內皮功能， 減輕機體炎癥反應。

【關鍵詞】 免疫球蛋白A腎病;他克莫司;黏膜感染;糖皮質激素;血管內皮功能

【Abstract】 Objective? ?To study the clinical effect of tacrolimus combined with hormone on patients with immunoglobulin A （IgA） nephropathy and mucosal infection. Methods? ?A total of 125 IgA nephropathy patients with mucosal infection were divided by random number table method into control group （60 cases） and observation group （65 cases）. Both groups received angiotensin receptor antagonist and angiotensin converting enzyme inhibitor. On this basis， the control group was treated with glucocorticoid， and the observation group was treated with tacrolimus on the basis of the control group. Observation and comparison were made on clinical efficacy， renal function indicators （urea nitrogen， serum creatinine， 24 h urinary protein） before and after treatment， serum inflammatory factors indicators [hypersensitive C-reactive protein （hs-CRP）， interleukin-6 （IL-6）， tumor necrosis factor-α （TNF-α）]， vascular endothelial function indicators [vascular endothelial growth factor （VEGF）， endothelin-1 （ET-1）] and occurrence of adverse reactions between the two groups. Results? ?The total effective rate of treatment in the observation group was 95.38%， which was obviously higher than 81.67% in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The urea nitrogen， serum creatinine and 24 h urinary protein after treatment were all lower than those before treatment， and the indicators in the observation group were all lower than those in the control group. Their difference was statistically significant （P<0.05）. The hs-CRP， IL-6 and TNF-α after treatment were all lower than those before treatment， and the indicators in the observation group were all lower than those in the control group. Their difference was statistically significant （P<0.05）. The VEGF and ET-1 after treatment were all lower than those before treatment， and the indicators in the observation group were all lower than those in the control group. Their difference was statistically significant （P<0.05）. There was no statistically significant in incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion? ?Tacrolimus combined with glucocorticoids has good clinical efficacy and safety in IgA nephropathy patients with mucosal infection. It can better improve renal function and vascular endothelial function， and alleviate inflammatory reaction.

【Key words】 Immunoglobin A nephropathy; Tacrolimus; Mucosal infection; Glucocorticoid; Vascular endothelial function

IgA腎病屬于常見腎炎類型， 其發病率較高， 主要因IgA免疫系統異常引起發病， 而黏膜系統作為IgA產生的主要部位， IgA免疫系統發生異常后易引發黏膜感染[1， 2]。IgA腎病伴黏膜感染患者的病情更加嚴重， 以往臨床上采用糖皮質激素對IgA腎病予以治療， 但其對伴黏膜感染的患者而言療效并不理想。他克莫司作為免疫抑制劑， 近年來被用于IgA腎病治療中取得了一定的進展[3]。本研究為探討他克莫司聯合激素治療IgA腎病伴黏膜感染患者的療效， 針對東莞市人民醫院2016年11月～2018年11月收治的125例IgA腎病伴黏膜感染患者開展研究。現報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取東莞市人民醫院2016年11月～2018年11月收治的125例IgA腎病伴黏膜感染患者開展前瞻性研究， 根據隨機數字表法分為對照組（60例）和觀察組（65例）。對照組男35例、女25例;年齡20～55歲， 平均年齡（37.09±6.51）歲。觀察組男37例、女28例;年齡20～54歲， 平均年齡（36.85±6.67）歲。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05）， 具有可比性。本研究符合醫學試驗倫理學原則， 通過醫學倫理學委員會批準， 且研究對象均符合納入與排除標準， 納入標準：①經實驗室檢查、病史觀察， 患者證實為IgA腎病， 并伴有黏膜感染;②患者對研究知情同意。排除標準：①合并肝功能損害;②因精神異常、意識障礙而無法配合研究;③研究中途失訪;④同時參與其他臨床醫學試驗。

1. 2 方法 兩組均給予血管緊張素受體拮抗劑、血管緊張素轉化酶抑制劑， 給藥方法、種類均一致。在此基礎上， 對照組給予糖皮質激素治療， 糖皮質激素選擇潑尼松， 口服， 2次/d， 初始劑量為0.5 mg/（kg·d）， 持續治療2個月后， 按照20%的減少幅度逐漸調整劑量， 減至10 mg/d后， 以該劑量維持治療， 共治療6個月。觀察組在對照組基礎上加用他克莫司治療， 他克莫司口服， 2次/d， 初始劑量為0.05 mg/（kg·d）， 控制他克莫司血藥濃度在5～10 ng/ml內， 持續治療3個月后， 按照1 mg/d的減少幅度逐漸調整劑量， 減至1 mg/d后， 以該劑量維持治療， 共治療6個月。

1. 3 觀察指標及療效判定標準 觀察比較兩組：①臨床療效;②治療前后腎功能指標， 包括尿素氮、血肌酐、24 h尿蛋白， 于清晨空腹狀態下， 采集患者外周靜脈血液， 以3000 r/min的速度持續離心處理10 min， 取血清， 尿素氮采用速率法檢測， 血肌酐檢測方法為酶法， 24 h尿蛋白檢測方法為雙縮脲法;③治療前后血清炎癥因子指標， 包括hs-CRP、IL-6、TNF-α， hs-CRP檢測方法為免疫透射比濁法， IL-6、TNF-α的檢測方法為酶聯免疫吸附法;④治療前后血管內皮功能指標， 包括VEGF、ET-1， VEGF檢測方法為化學發光免疫法， ET-1檢測方法為酶聯免疫吸附法;⑤不良反應發生情況。療效判定標準[4]：①顯效：臨床癥狀及體征基本消失， 24 h尿蛋白下降>70%， 或血肌酐下降>30%;②有效：臨床癥狀及體征有所緩解， 24 h尿蛋白下降30%～70%， 血肌酐下降15%～30%;③無效：未達到有效的判定標準。總有效率=（顯效+有效）/總例數×100%。

1. 4 統計學方法 采用SPSS19.0統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗;計數資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2. 1 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率95.38%明顯高于對照組的81.67%， 差異具有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2. 2 兩組治療前后腎功能指標比較 兩組治療前尿素氮、血肌酐、24 h尿蛋白水平比較， 差異無統計學意義（P>0.05）;兩組治療后尿素氮、血肌酐、24 h尿蛋白水平均低于治療前， 且觀察組均低于對照組， 差異具有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2. 3 兩組治療前后血清炎癥因子指標比較 兩組治療前hs-CRP、IL-6、TNF-α水平比較， 差異無統計學意義（P>0.05）;兩組治療后hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均低于治療前， 且觀察組均低于對照組， 差異具有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2. 4 兩組治療前后血管內皮功能指標比較 兩組治療前VEGF、ET-1水平比較， 差異無統計學意義（P>0.05）;兩組治療后VEGF、ET-1水平均低于治療前， 且觀察均低于對照組， 差異具有統計學意義（P<0.05）。見表4。

2. 5 兩組不良反應發生情況比較 對照組發生皮疹2例、胸悶1例， 不良反應發生率為5.00%;觀察組發生皮疹1例、血壓異常增高1例， 不良反應發生率為3.08%。兩組不良反應發生率比較， 差異無統計學意義（P>0.05）。兩組不良反應均較輕微， 無需停藥而自行消失。

3 討論

IgA腎病是臨床上最常見的腎小球腎炎類型之一， 其發病率在腎小球腎炎中的占比約50%左右。IgA免疫系統異常是導致IgA腎病發生的主要原因， 而通常IgA免疫系統發生異常后， 黏膜系統作為產生IgA的主要部位， 也往往會受到影響， 如發生黏膜感染。IgA腎病患者的5年腎臟存活率約為85.1%[5]， 而伴發黏膜感染后， 患者病情加重， 其腎功能衰竭風險增高， 故臨床上需針對IgA腎病伴黏膜感染予以積極治療。

IgA腎病的發病機制尚未完全明確， 其發生主要與免疫系統異常有關， 故臨床上治療IgA腎病多選擇糖皮質激素， 如潑尼松， 該藥物屬于常用糖皮質激素， 可發揮強效的局部抗炎作用， 可在一定程度上對免疫系統異常予以糾正[6， 7]。但部分IgA腎病患者伴發黏膜感染， 僅采用糖皮質激素治療無法達到理想的療效， 針對這一情況， 臨床上認為可在糖皮質激素治療的基礎上加用其他免疫調節藥物， 以增強其免疫調節作用。他克莫司是一種新型的免疫抑制劑， 具有強效的免疫抑制作用， 可有效抑制機體內炎性介質的釋放， 恢復炎癥因子與抗炎因子之間的平衡， 抑制抗原特異性T淋巴細胞的活化， 調節T淋巴細胞系統， 有利于改善細胞免疫功能[8-10]。

本研究結果與鄭設鋒等[11]的研究結果基本一致， 在鄭設鋒等的研究中， 給予他克莫司+潑尼松治療的IgA腎病伴黏膜感染患者其總有效率為91.67%， 高于采用潑尼松治療的對照組（75.00%）， 且在治療后， 聯合用藥組的VEGF、ET-1均較對照組更低， 得出“他克莫司與激素聯合治療IgA腎病伴黏膜感染具有較高的臨床療效”這一結論。而本研究結果顯示：觀察組治療總有效率95.38%明顯高于對照組的81.67%， 差異具有統計學意義（P<0.05）;兩組治療后尿素氮、血肌酐、24 h尿蛋白水平均低于治療前， 且治療后觀察組均低于對照組， 差異具有統計學意義（P<0.05）;兩組治療后hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均低于治療前， 且觀察組均低于對照組， 差異具有統計學意義（P<0.05）;兩組治療后VEGF、ET-1水平均低于治療前， 且觀察組均低于對照組， 差異具有統計學意義（P<0.05）;兩組不良反應發生率比較， 差異無統計學意義（P>0.05）。說明他克莫司與糖皮質激素聯用可增強IgA腎病伴黏膜感染患者的臨床療效， 這主要是因為他克莫司與潑尼松的藥物作用機制不同， 二者聯用可發揮更加顯著的抗炎作用， 減少炎性介質， 減輕血管內皮功能損傷和腎功能損傷;且在糖皮質激素基礎上加用他克莫司不會增加不良反應， 安全性良好。

綜上所述， 他克莫司與糖皮質激素聯合用于IgA腎病伴黏膜感染患者治療中具有良好的臨床療效和用藥安全性， 可更好地改善腎功能和血管內皮功能， 減輕機體炎癥反應。但本研究中選取的樣本量較小， 可能會對研究結果產生一定的影響， 作者還將繼續擴大樣本量以進一步開展研究。

參考文獻

[1] 張軍軍， 梁艷， 權松霞， 等. 分泌型IgA與IgA腎病患者臨床病理及補體激活的關系. 中華腎臟病雜志， 2016， 32（4）：247-252.

[2] 王倩， 楊麗平， 占永立， 等. 黏膜免疫系統在IgA腎病發病機制的作用及中醫認識進展. 中國中西醫結合腎病雜志， 2018， 19（1）：81-83.

[3] 孫啟昌， 趙洪雯， 李麗娜， 等. 小劑量他克莫司聯合糖皮質激素對中等量蛋白尿IgA腎病的臨床療效回顧. 第三軍醫大學學報， 2017， 39（5）：481-486.

[4] 湯躍武， 吳澤成. 激素聯合不同免疫抑制劑治療原發性IgA腎病的療效及安全性. 實用醫學雜志， 2016， 32（10）：1687-1689.

[5] 胡耀， 柯貴寶， 向元兵， 等. 來氟米特對IgA腎病患者血清血管內皮生長因子和內皮素水平的影響. 重慶醫學， 2018， 47（9）：1191-1193.

[6] 趙敬安， 紀燕. 來氟米特聯合中等劑量潑尼松治療IgA腎病的臨床療效及對血清ICAM-1 MCP-1 TGF-β1的影響. 河北醫學， 2018， 24（6）：914-918.

[7] 王樹忠， 高武. 潑尼松聯合咪唑立賓對高蛋白尿IgA腎病患者腎功能的影響. 中國藥業， 2018， 27（16）：30-33.

[8] 沈平雁， 賈曉媛， 王朝暉， 等. 他克莫司治療原發性IgA腎病伴輕中度腎功能損傷的隨機對照臨床研究. 中華腎臟病雜志， 2014， 30（12）：885-890.

[9] 卞蓉蓉， 伍力學， 徐德超， 等. 他克莫司治療難治性IgA腎病的有效性和安全性. 第二軍醫大學學報， 2017， 38（6）：794-798.

[10] 洪敏， 張德偉， 梅煜明， 等. 他克莫司聯合小劑量激素治療北方IgA腎病臨床研究. 臨床軍醫雜志， 2016， 44（3）：253-258.

[11] 鄭設鋒， 宋瑞芳， 趙章健， 等. 他克莫司聯合激素治療對IgA腎病伴黏膜感染患者血清VEGF和ET-1水平的影響. 中華醫院感染學雜志， 2017， 27（24）：5554-5557.

[收稿日期：2019-05-29]