IMRT聯合吉非替尼治療30例Ⅳ期NSCLC腦轉移的療效及影響因素分析

陳輝

摘 要 目的：調強放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）聯合吉非替尼治療Ⅳ期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）腦轉移的有效性及影響預后效果的相關因素。方法：選取60例Ⅳ期NSCLC腦轉移患者隨機分成對照組和觀察組各30例，對照組采用IMRT治療，觀察組在此基礎上聯用吉非替尼治療，評估兩組患者12周后的近期療效和安全性，分析影響預后效果的因素。結果：觀察組患者總有效率均顯著優于對照組（P<0.05），不良反應發生率略高于對照組（P>0.05）；影響患者預后效果的單因素包括患者年齡、原發腫瘤控制、轉移瘤數量、基因突變和KPS評分等，影響治療效果的獨立因素包括原發腫瘤控制情況、基因突變和腦轉移瘤數量（P<0.05）。結論：IMRT聯合吉非替尼治療Ⅳ期NSCLC腦轉移近期療效顯著，影響患者預后的因素較多，需引起臨床治療的廣泛關注。

關鍵詞 非小細胞肺癌 調強放射治療 吉非替尼 影響因素

中圖分類號：R979.19； R734.2 文獻標志碼：B 文章編號：1006-1533（2019）23-0031-04

Clinical ef？fect of IMRT combined with gefitinib in the treatment of 30 cases of stage Ⅳ NSCLC brain metastasis and the analysis of its impact factor

CHEN Hui*

（Department of Oncology， Balihu General Hospital， the First Peoples Hospital of Jiujiang， Jiangxi Jiujiang 332000， China）

ABSTRACT Objective： The efficacy of intensity modulated radiation therapy （IMRT） combined with gefitinib in the treatment of stage Ⅳ non-small cell lung cancer （NSCLC） brain metastasis and the related factors affecting the prognosis. Methods： Sixty patients with stage Ⅳ NSCLC brain metastasis were selected and divided randomly into a control group and an observation group with 30 cases each. The control group was treated only with IMRT and the observation group was treated with gefitinib besides. The short-term efficacy and safety of the two groups were evaluated 12 weeks later and the factors influencing the prognosis were analyzed. Results： The total effective rate was significantly higher while the incidence of adverse reactions was slightly higher in the observation group than the control group （P<0.05）. The single factors influencing the prognosis of patients were involved in age， primary tumor control， number of metastases， gene mutation and KPS score. The independent factors influencing the treatment effect were involved in primary tumor control， gene mutation and number of brain metastases（P<0.05）. Conclusion： IMRT combined with gefitinib in the treatment of stage IV NSCLC brain metastasis has a significant short-term effect， and there are many factors affecting the prognosis of the patients， so great attention should be paid in the clinic.

KEy WORDS non-small cell lung cancer； intensity modulated radiotherapy； gefitinib； influencing factors

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）是肺部惡性腫瘤最主要的類型，患者占比可達到80%左右[1]，早期NSCLC實施手術治療后仍然有較大幾率出現轉移和復發的情況，腦轉移是NSCLC最常見并發癥，該類患者血腦屏障限制了多數化療藥物的效果，所以應用調強放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）提升治療效果。近年來隨著分子靶向藥物研究的逐漸深入，小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor， TKI）給中晚期NSCLC患者的治療帶來福音，吉非替尼是其代表性藥物之一[2]。本文簡要分析IMRT聯合吉非替尼治療Ⅳ期NSCLC腦轉移的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本次實驗選取我院自2015年6月—2018年6月間收治的60例Ⅳ期NSCLC腦轉移手術治療患者進行研究，按照隨機原則分成對照組和觀察組各30例。對照組中男21例、女9例；年齡38～44歲6例、45～59歲10例、60～65歲14例，平均（56.8±4.1）歲；病程在2～7年間，平均（3.6±1.1）年；吸煙22例、不吸煙8例；腦轉移個數1～4個，平均（2.0±0.1）個。觀察組中男性19例、女性11例；年齡39～44歲9例，45～59歲9例，60～65歲12例，平均（57.2±4.0）歲；病程在2～7年間，平均（4.0±0.8）年；吸煙23例、不吸煙7例；腦轉移個數1～4個，平均（2.2±0.1）個。兩組患者基本資料差異無統計學意義（P>0.05）。

1.2 納入和排除標準

納入標準：所有入選患者均經MRI等方式確診為NSCLC腦轉移者，第八版國際肺癌TNM分期修訂稿[3]標準中NSCLC-Ⅳ期的患者；均行手術治療者，預計生存時間超過3個月；對實驗知情且愿意參與本次臨床研究者；排除標準：合并精神異常患者，對實驗用藥嚴重過敏或無法耐受的患者，伴有其他嚴重器質性病變患者。剔除標準：中途退出患者。

1.3 方法

1.3.1 治療方法

對照組患者僅行IMRT治療，患者使用面罩固定使用CT定位，掃描范圍上至頭頂下至C2椎體下緣處，層厚為4 mm，圖像經Lantis傳輸到ADAC三維治療計劃系統中；分別準確勾畫腫瘤靶區（gross tumor volume， GTV）、臨床靶區（clinicaltarget volume， CTV），包括腦干輪廓、視神經和眼球等重要器官。分別構建5個共面野，靶區中心區域的放射劑量為100%，整個靶區范圍的劑量線為95%。使用同步補量IMRT，全腦（計劃靶區-臨床靶區）放射劑量為40 Gy，2 Gy/次，頻率為5次/周；腦轉移病灶（計劃靶區-腫瘤病灶靶區）放射劑量在50～56 Gy間，2.5～2.8 Gy/次，頻率5次/周，連續放射治療20次。治療期間采用劑量-體積直方圖（DVH）作放射劑量評價。觀察組患者在上述基礎上聯用吉非替尼（商品名：易瑞沙，阿斯利康制藥有限公司；國藥準字： JX20030224）口服治療，250 mg/d，1次/d，連續治療8周。

1.3.2 基因突變檢測方法

取60例NSCLC患者的石蠟標本，經10%中性甲醛固定，石蠟包埋制作成3～4 μm石蠟切片，使用免疫組織化學Elivison法測定，所有切片均使用DAB顯色法顯色，封片。試劑：美國Dako公司提供的鼠抗人ALK蛋白單克隆抗體（CD246），上海太陽生物公司提供的鼠抗人表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor， EGFR）單克隆抗體。ALK、EGFR蛋白陽性菌依據腫瘤細胞胞漿、細胞膜出現棕黃色顆粒進行判定，陽性以及程度由陽性細胞數、細胞染色強度決定，分值在0～3分間，≥1分為陽性。0分（陰性）：腫瘤細胞不顯色，或者顯色細胞數≤5%；1分為顯色-淺黃色（+），顯色細胞數在16%～25%間；2分顯色-棕黃色（++），顯色細胞數26%～50%；3分顯色-棕褐色（+++），顯色細胞數超過50%[4]。ROS1基因采用FISH法測定，試劑盒由武漢康錄生物技術公司提供。陽性判定標準[4]：熒光顯微鏡下選擇細胞核可分辨、染色明亮區域，計數50個細胞，每個樣本中心號分離細胞占比超過15%，即為陽性。

1.4 觀察指標

1）療效判定標準 參照WHO實體瘤療效評價標準[5]，對兩組患者治療近期（12周）療效進行評估，完全緩解（complete response， CR）：治療后腦轉移病灶完全消失，腫瘤標志物水平恢復正常水平超過4周，未發現新的病灶；部分緩解（partial response， PR）：治療后轉移灶最長徑之和減少≥30%且持續超過4周；穩定（stable disease， SD）：治療后轉移灶最長徑之和縮小幅度在20%～30%間且持續時間>4周；進展（pogressive disease， PD）：治療后原轉移灶最長徑之和減少在20%～30%間。有效率=[（CR+PR）/n] ×100%。

2）比較兩組患者不良反應情況

3）影響聯合治療效果影響因素分析 采用COX風險比例模型從性別、年齡、KPS評分、治療方法、轉移瘤數量等方面分析影響療效的相關性因素。

1.5 統計學方法

采用SPSS 20.0統計學軟件處理實驗數據，計數資料用%表示，組間用χ2檢驗，采用COX風險比例模型分析影響療效的相關性因素；P<0.05提示數據差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期治療效果對比

本次實驗中未出現中途退出者。觀察組患者治療總有效率為73.33%，顯著高于對照組的46.67%（P<0.05，表1）。

2.2 不良反應發生率對比

觀察組不良反應總發生率為36.67%，對照組為26.67%，χ2=0.693，組間差異無統計學意義（P>0.05）；觀察組患者Ⅲ級不良反應發生率為16.67%，而對照組僅為6.67%，χ2=1.455，差異無統計學意義（P>0.05，表2）。

2.3 影響聯合治療效果的相關因素分析

以觀察組治療有效的22例患者為準，進行影響聯合治療效果的相關因素分析。影響聯合方案療效的單因素包括患者年齡、KPS評分、腦轉移灶數量、原發性腫瘤控制以及基因突變，數據差異有統計學意義（P<0.05，表3）。

2.4 影響聯合治療效果的獨立因素

COX分析顯示，影響聯合治療效果的獨立預后因素有轉移瘤數量、原發性腫瘤控制情況（表4）。

3 討論

IMRT治療方案的優點是對射野內束流強度進行調節，不僅能夠提升GTV放射劑量，還能夠更好對病灶周圍的健康器官、組織起到保護作用，此外IMRT放射療法可以同時對全腦和可見轉移瘤實施不同劑量照射，非常適合局部推量放療以及全腦放療的特點，進而縮短放療的周期、降低不良反應發生風險。

腦轉移肺癌患者治療的難點在于人顱腦存在天然的血腦屏障，會保護大腦免受外來物質對腦組織的損傷，受該機制的影響使得大多數藥物無法充分進入腦組織發揮藥效。相比于不良反應較高的鉑類化療藥物，作為分子靶向藥物的吉非替尼安全性略高，其通過抑制表皮生長因子受體酪氨酸激酶的活性來阻滯轉移瘤血管的形成，導致病灶內細胞血氧缺失而凋亡。本次實驗中單純行IMRT治療的對照組總有效率僅為46.67%，遠低于觀察組的73.33%，結果與胡洪林[6]的研究結果基本一致，可能是因為本次實驗患者均為Ⅳ期NSCLC患者，病情相對較重因此療效較差。本次實驗中，觀察組不良反應總發生率、Ⅲ級級不良反應發生率均略高于對照組，組間無顯著差異。原因可能有兩個方面：其一，實驗樣本數量較少；其次，未完全考慮手術相關因素對患者治療效果的影響，比如手術時長、出血量，手術相關并發癥等，可能會對實驗結果造成一定誤差。

使用COX風險比例模型分析了影響IMRT聯合易瑞沙治療效果的相關因素，結果顯示年齡、KPS評分、腦轉移灶數量以及原發性腫瘤控制均會對聯合治療的預后效果產生影響，其中腦轉移瘤病灶數量、原發性腫瘤是否有效控制以及是否存在基因突變是影響治療效果的獨立因素。說明針對NSCLC腦轉移患者的治療中，一方面依據轉移灶數量科學選擇不同治療手段，另一方面需加強對原發腫瘤的治療，全面提升治療效果。基因檢測結果顯示聯合觀察組患者中有3例為基因突變患者，并均為EGFR突變者，靶向藥物聯合局部照射治療是NSCLC腦轉移的2A類推薦，臨床治療中需尊重患者意愿決定是否聯用厄洛替尼、克唑替尼等靶向治療藥物。

綜上所述，IMRT聯合吉非替尼治療Ⅳ期NSCLC能夠顯著提升治療效果，但是影響治療效果的影響因素較多，包括客觀的年齡、KPS評分、腦轉移數量、原發性腫瘤控制情況以及是否存在基因突變等，在以后臨床治療中須密切關注。

參考文獻

[1] 馮宇， 胡興勝. 非小細胞肺癌腦轉移治療的研究進展[J].中國腫瘤臨床， 2018， 45（7）： 331-338.

[2] 林育毅， 謝志原， 趙年貴， 等. Iressa與全腦放療同期治療非小細胞肺癌多發腦轉移臨床應用效果分析[J]. 實用癌癥雜志， 2018， 12（4）： 581-587.

[3] 葉波， 趙珩. 第八版國際肺癌TNM分期修訂稿解讀[J].中國肺癌雜志， 2016， 19（6）： 337-342.

[4] 專家組， 梁智勇. 中國非小細胞肺癌患者表皮生長因子受體基因突變檢測專家共識[J]. 中華病理學雜志， 2011， 40（10）： 700-702.

[5] 冷玲. 對實體瘤療效評價標準的再認識[J]. 國際腫瘤學雜志， 2008， 35（5）： 343-346.

[6] 胡洪林. 吉非替尼聯合簡化調強放療技術治療非小細胞肺癌臨床研究[J]. 中國藥業， 2017， 26（9）： 38-40.