冠狀動脈慢性完全閉塞病變介入治療成功與否對患者預后影響的研究

王昊，慕朝偉，豐雷，尹棟，朱成剛，劉帥，趙志勇，竇克非

冠狀動脈慢性完全閉塞病變（CTO）是指冠狀動脈完全閉塞，同時其閉塞時間大于3個月的病變。CTO 患者的經皮冠狀動脈介入治療（PCI）一直是介入醫師所面臨的重要挑戰。文獻報道CTO 介入治療占全部PCI 術的10%以上[1-2]，同時CTO 介入治療較非CTO 介入治療更為復雜，需要更多的造影劑，更長的射線曝光時間，并發癥發生率更高，手術成功率更低[3]，因此CTO 患者更傾向于接受冠狀動脈旁路移植術（CABG）或藥物治療[4-5]。近年來，隨著手術器械的更新、技術的進步和術者經驗的積累，CTO介入治療的成功率得到了顯著提升[6-7]。然而，開通CTO 是否會給患者帶來遠期的生存獲益，目前研究結果尚存在分歧[8-12]。本研究旨在探討CTO 介入治療成功與否對患者遠期心血管事件預后的影響。

1 資料與方法

研究對象：連續納入自2013 年1 月至2013 年12 月于中國醫學科學院阜外醫院行冠狀動脈介入治療的CTO 患者1 363 例。根據介入治療是否成功分為兩組：成功組（n=1 090）和失敗組（n=273）。其中CTO 定義為冠狀動脈完全閉塞，經冠狀動脈造影證實前向TIMI 血流0 級，同時其閉塞時間大于3個月。CTO-PCI 成功定義為病變殘余狹窄小于30%，且TIMI 血流為3 級。

手術及數據采集：所有患者常規接受冠狀動脈造影檢查，CTO-PCI 治療策略與操作均由經驗豐富的心臟介入專家決定與進行。收集兩組患者相關病史，基線資料，實驗室檢查指標，冠狀動脈造影情況，PCI 術情況及術后用藥情況。對所有CTO 患者術后通過門診和電話進行隨訪。

研究終點及診斷標準:本研究主要終點為隨訪期間發生的主要不良心血管事件（MACE），包括全因死亡、心肌梗死和再次血運重建。全因死亡包括任何原因造成的死亡。心肌梗死診斷依據第三版心肌梗死全球定義[13]。血運重建為缺血癥狀或事件驅動的對任一病變進行的血運重建治療，包括PCI 和CABG。

統計學方法:所有數據應用SPSS 23.0 軟件進行分析。連續變量用均數±標準差表示，采用t檢驗進行比較；分類變量用計數及百分數表示，采用卡方檢驗或Fisher 精確檢驗進行比較。通過Kaplan-Meier 法估測并繪制生存曲線，并通過Log-rank 法比較兩組曲線之間的差異。采用Cox 比例風險回歸模型檢測終點事件的獨立危險因素。假設檢驗均為雙邊，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床基線資料（表1）

共納入1 363 例CTO-PCI 患者，其中成功組1 090 例（79.97%），失敗組273 例（20.03%）。經比較發現，失敗組患者中吸煙的比例更高（68.1% vs 60.6%，P=0.023），既往曾行PCI 術的患者更多（28.2%vs 22.2%，P=0.036），其他臨床基線資料在兩組間差異無統計學意義。

2.2 兩組患者冠狀動脈造影及介入治療情況（表2）

與成功組相比，失敗組中右冠狀動脈CTO 更常見（57.1% vs 44.0%，P=0.000），迂曲病變（70.7%vs 60.9%，P=0.003）和中、重度鈣化病變（30.0% vs 21.2%，P=0.002）的比例更高。

2.3 兩組患者隨訪結果比較（圖1）

本研究平均隨訪時間為29 個月。Kaplan-Meire生存曲線顯示兩組患者無MACE 累積生存率和無再次血運重建累積生存率差異有統計學意義。成功組患者隨訪期間MACE 發生率（14.6% vs 23.1%，P=0.000）和再次血運重建發生率（12.0% vs 22.3%，P=0.000）明顯低于失敗組，而全因死亡發生率（2.3%vs 0.7%，P=0.112）和心肌梗死發生率（1.3% vs 1.1%，P=0.796）兩組之間差異無統計學意義。

表1 兩組患者臨床基線資料比較[例（%）]

表2 兩組患者冠狀動脈造影及介入治療情況比較[例（%）]

圖1 CTO-PCI 成功組和失敗組Kaplan-Meire 生存曲線比較

為排除相關因素的影響，我們將年齡，性別，吸煙史，糖尿病，高血壓，高脂血癥，陳舊性心肌梗死，既往PCI 病史，既往CABG 病史，射血分數，肌酐清除率，病變血管，術前SYNTAX 評分，參考血管直徑，閉塞段≥20 mm，是否迂曲，中、重度成角病變，中、重度鈣化病變，是否支架內，是否位于開口等因素作為協變量納入多因素 Cox 分析，結果顯示CTO 介入治療成功仍然可以減少術后MACE（HR=0.661，95%CI:0.488～0.894，P=0.007）和再次血運重建（HR=0.638，95%CI:0.455～0.895，P=0.009）的發生率（表3）。

表3 隨訪期間兩組患者MACE 事件比較[例（%）]

雖然成功開通CTO 病變血管與術后MACE 減少顯著相關，但在成功組的患者中，不同的靶血管病變（左前降支、左回旋支、右冠狀動脈）并未對MACE 產生影響（圖2）。

另外，針對不同的靶血管病變，我們分別將成功組與失敗組進行比較。結果顯示，當靶血管病變為左前降支或右冠狀動脈時，與失敗組比較，成功組MACE 顯著減少，差異有統計學意義（P＜0.05～0.01）；當靶血管病變為左回旋支時，成功組和失敗組的MACE 發生率差異無統計學意義（P=0.942）（圖3）。

圖2 成功開通不同靶血管Kaplan-Meire 生存曲線的比較

圖3 不同靶血管CTO 成功組和失敗組Kaplan-Meire 生存曲線比較

3 討論

本研究為連續入組的單中心觀察性隊列研究，共入選1 363 例行PCI 治療的CTO 患者，PCI 成功率為79.97%，隨訪平均時間29 個月。本研究顯示：成功的冠狀動脈CTO 介入治療可以減少患者遠期MACE 的發生率。這其中，CTO-PCI 成功減少了患者再次血運重建的需要，而未能減少全因死亡和心肌梗死的發生率。另外，左前降支或右冠狀動脈CTO-PCI 成功可減少MACE，而在左回旋支中兩組MACE 發生率相當。

近年來，由于缺乏大規模的隨機對照研究，人們對開通CTO 病變是否能改善患者的遠期預后爭論不休。早期研究表明，成功的開通CTO 病變可以改善心臟左心室收縮功能，減輕患者心絞痛癥狀，增加活動耐量，以及降低遠期CABG 的需要[14-16]。近期，一項納入2005～2015 年間倫敦多個心臟中心共5 496 例CTO-PCI 的研究表明[8]，CTO-PCI 失敗相比成功會增加長期死亡風險約1 倍（16.8% vs 8.86%，P＜0.0001）。另一項研究[9]納入了單中心283 例CTO-PCI 的患者，在中位隨訪時間66 個月后，CTO-PCI 成功相比失敗可以降低MACE 發生率約一半（HR=0.423，95%CI：0.243～0.739，P=0.002），這種差異在左前降支CTO 中最為顯著。而一項對既往25 個研究進行的薈萃分析[12]也顯示，CTO-PCI成功可以降低患者的死亡率（OR=0.52）、心絞痛癥狀（OR=0.38）和卒中風險（OR=0.72），而且隨后需行CABG 的患者也減少（OR=0.18）。

亦有研究認為CTO-PCI 成功并不能改善患者遠期生存率。Jaguszewski 等[10]觀察了1 110 例接受PCI 治療的單支CTO 患者，隨訪3 年，結果PCI 成功組和失敗組在全因死亡，心原性死亡，心肌梗死和再次血運重建等方面差異無統計學意義。Lee 等[11]觀察了1 173 例CTO 患者，PCI 成功率87.6%，平均隨訪4.6 年。盡管CTO-PCI 成功組CABG 顯著低于失敗組，但兩組全因死亡和心肌梗死差異無統計學意義。

我們的研究雖然觀察到成功的CTO-PCI 治療可以減少術后遠期的MACE 風險（HR=0.661，95%CI:0.488～0.894，P=0.007），但這種影響主要來自于其減少了患者再次血運重建的需要（HR=0.638，95%CI:0.455～0.895，P=0.009）。在CTO-PCI 失敗組中，22.3%的患者在隨訪期間需要再次血運重建，其中部分患者接受了CABG 治療。而我們的研究也顯示對于CTO-PCI 成功未能改善硬終點，包括全因死亡和心肌梗死的發生率。其原因可能包括：（1）CTO-PCI 失敗后部分患者接受擇期CABG 或再次嘗試PCI 成功，最終完成血運重建，因此將這部分患者歸入失敗組會低估首次PCI 成功的遠期獲益。（2）本研究在行CTO 介入治療前并未對患者進行心肌核素顯像或心臟核磁等檢查以評估心肌缺血范圍及存活心肌情況，而閉塞血管供血區域的缺血程度及存活心肌情況可能直接影響血管開通后患者的獲益。（3）本研究全因死亡和心肌梗死的事件發生率偏低，可能需要更大的樣本量來比較遠期生存率。

盡管多數研究認為成功的PCI 治療改善CTO患者預后，但目前仍缺乏隨機對照研究來證實因果關系。迄今為止，有3 項隨機對照試驗比較了優化藥物治療（OMT）和PCI 對CTO 患者預后的影響。EXPLORE 試驗[17]納入了302 例ST 段抬高型心肌梗死患者，這些患者的非罪犯血管存在CTO。將患者隨機分配至PCI 組與OMT 組，結果顯示在MACE和心功能改善方面兩組差異無統計學意義。

DECISION-CTO 試驗[18]由于患者入選進度緩慢而提前終止，最終僅納入了834 例CTO 患者，隨機分為CTO-PCI 組與OMT 組。接近20%的OMT組患者跨組到了PCI 組。在隨訪3 年后，臨床主要終點（死亡、心肌梗死、卒中、靶血管再血管治療）在OMT 組中為19%，而在CTO-PCI 組中為21.4%，兩組差異無統計學意義。EURO-CTO 試驗[19]同樣由于患者入選緩慢而中止，研究人員將396 例CTO患者按2:1 隨機分配至PCI 組或OMT 組。與OMT相比，接受PCI 的患者在心絞痛發作和生活質量方面有明顯改善，但12 個月時，兩組的MACE 率相似。

本研究尚存在一定局限性。首先，本研究為單中心觀察性研究，不可避免的存在選擇性偏倚，故得出的結果仍有待大規模、多中心的前瞻性研究證實。其次，失敗組患者相對偏少，以及死亡及心肌梗死事件的發生率偏低，可能需要更大的樣本量來進行比較。再次，由于CTO-PCI 技術發展迅速，同時隨著術者經驗的增多，手術成功率不斷提高，當時的技術水平也許不能完全反映目前CTO-PCI治療的現狀。最后，本研究在行CTO 介入治療前并未對患者進行心肌核素顯像或心臟核磁成像等檢查，而充分評估閉塞血管供血區域的缺血及存活心肌情況，有助于篩選出真正可以從CTO-PCI 治療中獲益的患者。

本研究表明，成功的冠狀動脈CTO 介入治療可以減少患者遠期MACE 的發生率。其主要減少了患者再次血運重建的需要，而在全因死亡和心肌梗死方面，成功組和失敗組差異無統計學意義。