不同性別IgA腎病合并高尿酸血癥患者的臨床病理分析

蔡小凡，鄧躍毅，鐘逸斐，羅健華，鄭 蓉，盧 奕，蔡秀峰

IgA腎病(IgA nephropathy，IgAN)是指以腎小球系膜區IgA沉積或以IgA沉積為主要特征的腎小球疾病。在我國，IgAN一直是原發性腎小球疾病中最為常見的病理類型及導致終末期腎病的原因。近期有研究[1]表明，該病已占到原發性腎小球腎炎的50%。除了蛋白尿、腎功能不全及高血壓等預后不良因素外，高尿酸血癥(hyperuricemia, HUA)亦被認為與IgAN的進展及預后密切相關[2]。因此，重視影響合并HUA的相關因素，對改善IgAN的預后具有積極的作用。該研究對不同性別合并HUA的IgAN患者臨床的病理相關因素進行分析，明確其中的差異及各自的意義，以期為臨床治療提供一定的依據。

1 材料與方法

1.1 病例資料選擇2010年1月～2018年12月在上海中醫藥大學附屬龍華醫院腎病科行腎穿刺活檢術確診為IgAN，光鏡腎活檢標本腎小球數≥5個，且臨床資料較完整的患者347例，其中男性160例，女性187例，年齡14～74(36.38±11.98)歲。排除標準包括：① 系統性紅斑狼瘡、乙型病毒性肝炎、過敏性紫癜、類風濕關節炎及糖尿病等全身性疾病合并的繼發性IgAN；② 存在各種原因所致的急性腎損傷；③ 惡性腫瘤；④ 肝功能顯著異常；⑤ 妊娠。

1.2 臨床觀察指標對患者臨床資料進行回顧性分析，包括患者的性別、年齡、高血壓患病情況。生化指標主要包括：血漿白蛋白、血清肌酐、尿素、尿酸、估算腎小球濾過率(eGFR)、胱抑素C、24 h尿蛋白、總膽固醇、甘油三酯等。HUA定義為：男性及絕經后女性≥420 μmol/L(7.0 mg/dl)，絕經前女性≥357 μmol/L(6.0 mg/dl)。高血壓定義為：收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg。采用CKD-EPI公式估算eGFR。其中eGFR≥90 ml/min為腎功能正常患者，對該部分患者另行腎功能正常亞組的分析。

1.3 病理觀察指標所有患者的腎活檢標本常規進行光鏡檢查(HE、PAS、Masson及PASM染色)、免疫熒光(IgG、IgA、IgM、C3、C1q、C4等)及電鏡檢查。參考IgAN牛津分型標準，將病理損傷情況分為系膜增殖(M)、毛細血管內增生(E)、節段性硬化(SS)、腎小管萎縮/間質纖維化(T)、新月體形成(C)、球性硬化/廢棄(O)、小動脈管壁增厚(A)及動脈透明樣變(H)進行分析，詳見表1。

表1 病理分型標準

2 結果

2.1 總體臨床指標特點在347例IgAN患者中，158例合并HUA(占總數的45.5%)，其中男性84例(占男性的52.5%)，女性74例(占女性的39.6%)。比較不同性別IgAN合并HUA組與尿酸正常組的患者，男女兩組的HUA患者在年齡、高血壓患病率、血清肌酐、尿素、胱抑素C、甘油三酯水平上均明顯高于同性別尿酸正常組(P<0.05)，eGFR-EPI明顯低于同性別尿酸正常組(P<0.05)，而總膽固醇無明顯差異(P>0.05)。男性組中，血漿白蛋白、24 h尿蛋白無明顯差異(P>0.05)。女性組中，HUA組患者的24 h尿蛋白明顯高于尿酸正常組，血漿白蛋白水平明顯低于后者(P<0.05)。見表2。

2.2 總體病理損傷特點比較不同性別IgAN 合并HUA組與尿酸正常組的患者，男女兩組的HUA患者均表現為在M、O、T、A及H等病理損傷上均較尿酸正常組重(P<0.05)，但在E、SS、C等病理損傷上與尿酸正常組相比差異無統計意義(P>0.05)。見表3。

2.3 腎功能正常亞組臨床指標特點不同性別HUA患者的高血壓患病率均高于尿酸正常組(P<0.05)。除此之外，男性HUA組各項臨床指標與同性別尿酸正常組間均未見明顯差異(P>0.05)。女性組中，HUA組的24 h尿蛋白、胱抑素C高于尿酸正常組，而eGFR-EPI低于后者(P<0.05)，其余指標未見明顯差異(P>0.05)。見表4。

2.4 腎功能正常亞組病理損傷特點不同性別HUA患者的A的情況均較同性別尿酸正常組嚴重(P<0.05)，而M、E、SS、C等病理損傷上未見明顯差異(P>0.05)。不同的是，男性HUA組T和H的情況與尿酸正常組存在明顯差異(P<0.05)，而O無明顯差異(P>0.05)。女性HUA組與尿酸正常組的差異則表現在O上(P<0.05)，而T和H未見明顯差異(P>0.05)。見表5。

表2 不同性別IgAN合并高尿酸血癥患者臨床情況的比較[M(P25，P75)]

表3 不同性別IgAN合并高尿酸血癥患者病理指標的比較[n(%)]

表4 不同性別腎功能正常的IgAN合并高尿酸血癥患者臨床情況的比較[M(P25,P75)]

3 討論

作為常見的代謝性疾病， HUA在中國大陸的發病率已上升至13%(男性18.5%，女性8.0%)[3]。相關研究[2]表明，HUA是新發慢性腎臟病的獨立危險因素，且與IgAN的進展呈正相關，而腎功能的進展亦可促進HUA的發生。IgAN存在著性別差異性。有研究[4]表明，男性IgAN患者較女性腎功能水平更差，腎小管間質損傷更重，高血壓、高甘油三酯血癥及HUA的發生率更高。另有研究[5]顯示，腎活檢時的血尿酸水平僅可預測女性IgAN患者的進展情況，對男性患者不具備預測性。因此本研究對不同性別IgAN合并HUA患者的臨床病理因素進行了分析。

表5 不同性別腎功能正常IgAN合并高尿酸血癥患者病理指標的比較[n(%)]

該研究對總體臨床及病理損傷特點的比較顯示：不同性別IgAN合并HUA的患者在年齡、血清肌酐、尿素及胱抑素C等指標上均高于同性別尿酸正常組，而eGFR-EPT低于后者。這與國外學者未進行性別分組的研究結果一致[6]。作為腎小球疾病，IgAN的進展勢必受到腎小球病理損傷的影響。近期研究[2]表明，牛津分型中M1較M0更容易進展為終末期腎病。腎功能的惡化多伴有HUA，而HUA又是IgAN進展的危險因素，兩者形成惡性循環。該研究中，合并HUA的患者在腎功能水平低于尿酸正常組的同時，在M和O的程度上亦較后者更重，說明腎功能水平及腎小球損傷與不同性別IgAN患者合并HUA均密切相關。

HUA可通過激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統、導致腎臟炎癥及血管內皮功能障礙造成高血壓病及慢性腎臟病的進展。有Meta分析表明，血尿酸每升高1 mg/dl，高血壓發生率增加13%[7]。此外，血尿酸與腎血管病變密切有關[8]，IgAN的腎內動脈病變(包括A 及H)又與血壓增高相關[9]。食鹽攝入過多會增加高血壓的發生，而最新研究[10]表明增加食鹽攝入同樣會導致HUA。該研究中，不同性別合并HUA組患者的高血壓患病率較尿酸正常組更高，腎內血管病變更重。在對腎功能正常亞組進行分析時亦得到了相似的結果。因此HUA與高血壓及腎內血管病變間可能存在相互促進的作用，這與國內部分研究的結論相同[11]。值得注意的是，在對腎功能正常患者分析時發現，男性HUA組患者H的發生率明顯高于尿酸正常組，而女性無明顯差異。這可能與男性本身較女性更容易出現H有關[8]。該研究總體比較時還發現不同性別IgAN合并HUA患者的T及甘油三酯水平均高于尿酸正常組。動物實驗曾證實，尿酸輕度升高就可通過缺血性病理損傷導致間質炎癥細胞浸潤及纖維化[12]。近期研究[13]也表明在IgAN的早期階段，血尿酸水平即與腎小管間質損傷程度密切相關。而關于我國IgAN患者腎衰風險預測公式的研究中亦顯示，T是最佳預測模型的病理參數之一[14]。本研究支持了上述觀點。高甘油三酯血癥亦是IgAN進展的危險因素，且往往同時伴有HUA，并與腎內血管硬化和腎小管間質損傷相關[11]。由于在腎功能正常亞組比較時甘油三酯未提示明顯差異性，故推測甘油三酯升高可能與上述病理損傷相互作用造成腎功能進展而促進HUA的形成。

該研究中不同性別HUA患者間的最主要差異表現為：在總體及亞組比較時，女性HUA組患者24 h尿蛋白水平均高于尿酸正常組，而男性組無明顯差異。此外，總體比較時女性HUA組患者的血漿白蛋白低于尿酸正常組。亞組比較時，女性HUA組患者eGFR水平低于尿酸正常組，胱抑素C水平與O的程度高于后者。而男性HUA組患者表現為在H和T的程度上較尿酸正常組嚴重。國外研究報道的IgAN合并HUA患者的24 h尿蛋白水平并不一致，部分研究提示HUA患者24 h尿蛋白水平更高，另一部分研究則無明顯差異。但IgAN中尿蛋白排泄情況與腎小球硬化密切相關已得到證實[15]，女性組HUA患者的情況與之一致。在對中國成年人群的研究中發現，男性HUA的發病率明顯高于女性[3]，而IgAN合并HUA的出現源于腎小球、腎小管間質損傷及高血壓等多個因素共同作用的結果，兩者之間存在著相互促進的作用。這就提示不同性別IgAN合并HUA的形成原因可能不同：即更多的女性患者是在罹患IgAN后才出現的HUA，其HUA是由于IgAN導致腎小球損傷繼發而成。因此才會出現合并HUA組的24 h尿蛋白水平更高并伴有血漿白蛋白水平的下降。腎功能正常亞組HUA患者eGFR的偏低及胱抑素C的偏高亦由此原因導致。而更多的男性則在IgAN出現前已發生了HUA，并通過前述機制造成了腎小管間質損傷及腎內血管透明變性。此后，又在IgAN的共同作用下導致上述部位的病理損傷進一步加重，最終導致不同性別間的臨床及病理因素上的差異。

綜上，該研究中不同性別IgAN合并HUA患者在血清肌酐、尿素、胱抑素C、eGFR-EPI、甘油三酯等臨床指標及M、O、T、A、H等病理損傷指標上均較同性別尿酸正常患者更為嚴重，提示上述臨床病理因素與IgAN合并HUA密切相關。但在24 h尿蛋白、血漿白蛋白以及腎功能正常亞組的eGFR-EPI、胱抑素C及O、T、H等因素上，男性及女性HUA組患者在與尿酸正常組進行比較時存在差異，這可能與不同性別IgAN合并HUA的形成原因不同有關。臨床過程中應注意區分，采取針對性更強的治療。