慢性精神分裂癥血脂代謝特征及其與HS-CRP的關系

李文正，夏 磊，張雨龍，王 娟，鐘 怡，劉志偉，劉寰忠，3

近30年來，血脂異常患病率明顯增加。2012年全國調查中[1]，成人高膽固醇(total cholesterol, TC)血癥患病率4.9%，高甘油三酯(triglyceride，TG)血癥患病率13.1%，低高密度脂蛋白(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)血癥患病率33.9%，成人血脂異常總體患病率高達40.40%。精神分裂癥(schizophrenia，SZ)患者更容易發生代謝異常[2]，是普通人群的2～3倍[3]。既往普遍認為SZ患者血脂高于一般人群[4-5]，但也有研究[6]顯示患者的TC水平較對照組低。目前對于SZ患者血脂異常發病機制的研究眾多，其中有研究[7]表明HS-CRP水平與TG、TC、HDL-C、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)的代謝密切相關。但這一研究結論并沒有得到廣泛的共識。該研究為了探討慢性SZ患者的血脂代謝特征及其與HS-CRP的相關性。

1 材料與方法

1.1 病例資料研究對象來源于合肥市第四人民醫院(入組158例)、 安徽醫科大學附屬巢湖醫院(入組96例)、馬鞍山市第四人民醫院(入組73例)。入組標準：① 年齡18～75歲，漢族；② 符合《國際疾病及有關健康問題的分類第十版》(ICD-10)SZ的診斷標準；③ 精神分裂癥病程>5年；④ 沒有懷孕或哺乳；⑤ 沒有嚴重的軀體疾病，排除嚴重神經系統疾病、精神發育遲滯的患者；⑥ 排除合并其它精神疾病或物質濫用者；⑦ 患者及家屬均同意參加此項目，并簽署知情同意書。所有病人均直接從醫院接受每日三餐及均衡飲食。對照組：選取社區中與患者年齡、文化程度相近的正常人，同時排除懷孕或哺乳、嚴重軀體疾病、精神疾病及物質依賴，并且同意參加此項目。該研究經安徽醫科大學倫理委員會的批準，同時經安徽醫科大學附屬巢湖醫院批準(編號:201805-kyxm-03)。

1.2 資料收集采用自編一般資料調查表，收集患者及對照組年齡、性別、教育文化程度、婚姻狀況、收入、吸煙、運動等社會人口學資料。

1.3 臨床測量陽性和陰性綜合征量表(positive and negative syndrome scale，PANSS)量表由兩名接受PANSS評分培訓的精神科醫師同時進行評估，對PANSS各項評分的重復評估保持了大于0.8的一致性(課題小組有4名精神科醫師經過PANSS評分的一致性培訓，每位患者由其中2名醫師同時進行評分)。由Wallwork et al[8]提出的PANSS五因子模型用于評估患者的精神病理學，這五個組成部分包括陽性因子P(項目P1、P3、P5、G9)、陰性因子N(項目N1、N2、N3、N4、N6、G7)、認知功能C(項目P2、N 5、G11)、興奮因子E(項目P4、P7、G8、G14)和抑制因子D(項目G2、G3和G6)。

1.4 血脂的測定患者及對照組于早上7～9點之間采集空腹血液10 ml。血漿在使用前被分離、保存在-80 ℃的冰箱中。在安徽醫科大學附屬巢湖醫院診斷實驗室測定TG、TC、HDL-C和LDL-C水平。根據中國血脂防治指南，TC的正常范圍為2.50～5.20 mmol/L，TC>5.20 mmol/L為異常；TG的正常范圍為0.34～2.28 mmol/L，TG>2.28 mmol/L為異常；HDL-C的正常范圍為0.91～1.68 mmol/L，HDL-C<0.91 mmol/L 為異常；LDL-C正常范圍為2.07～3.10 mmol/L，LDL-C>3.10 mmol/L為異常[9]。

1.5 HS-CRP的測量于早上7～9時采集空腹靜脈血10 ml。采用免疫比濁法對血漿HS-CRP進行集中檢測，試劑盒購自北京利德曼生化股份公司，檢測批內變異系數<6%，批間<8%。

1.6 統計學處理采用SPSS 22.0進行統計分析。首先患者組和對照組進行年齡和性別組間比較；血TC、TG、HDL-C、LDL-C及HS-CRP水平組間比較，對符合正態分布(Kolmogorov-Smirnov單樣本檢驗，P>0.05)的指標進行獨立樣本t檢驗，對不符合正態分布(Kolmogorov-Smirnov單樣本檢驗，P<0.05) 的指標進行秩和檢驗。第二步，采用交叉表計算患者組和對照組血脂異常的發生率，進一步采用χ2檢驗，比較兩組血脂異常發生率差異有無統計學意義；第三步，采用二分類多元Logistics回歸分別檢驗血脂異常(高TC、高TG、低HDL-C、高LDL-C)的各自危險因素以及與HS-CRP的相關性。檢驗水準α=0.05，雙側檢驗。

2 結果

2.1 患者組與對照組一般資料及血脂平均值情況患者327例，病程(19.15±10.49)年，其中男性192例(58.7%)，女性135例(41.3%)。 對照組180名，其中男性96名(53.3%)，女性84名(46.7%)。兩組間年齡、性別差異均無統計學意義。患者組總TC(4.76±1.41)較對照組(4.58±0.87)高，但差異無統計學意義(Z=-1.01，P>0.05)；患者組TG(2.22±1.51)較對照組(1.59±1.02)高，差異有統計學意義(Z=-6.32，P<0.001)；患者組HDL-C(1.05±0.27)較對照組(1.17±0.27)低，差異有統計學意義(Z=-4.85，P<0.001)；患者組LDL-C(2.46±6.76)較對照組(2.23±0.53)高，差異有統計學意義(Z=-2.74，P<0.05)。見表1。

表1 患者組和正常對照組間 一般情況及血脂、HS-CRP的比較

2.2 患者組與對照組血脂異常發生率比較患者組中高TC血癥發生率28.7%(92/320)高于對照組22.8%(41/180)、患者組高TG血癥發生率33.4%(107/320)高于對照組15.0%(27/180)、患者組低HDL-C血癥發生率30.0%(96/320)高于對照組17.2%(31/180)、患者組高LDL-C血癥發生率10.6%(34/320)高于對照組7.2%(13/180)。患者組和對照組比較，高TC、高LDL-C發生率的兩組間差異無統計學意義；高TG、低HDL-C的發生率的兩組間差異有統計學意義。見表2。

表2 患者組與對照組間血脂異常發生率的比較[n(%)]

2.3 血脂中高TC、高TG、低HDL-C、高LDL-C發生的相關影響因素將HS-CRP水平對數轉換呈正態分布[lg(HS-CRP)]，同時將總病程、PANSS各因子分、性別、婚姻狀況、收入水平、吸煙情況、是否參加工娛活動、進食量、抗精神病藥物計量(換算成氯丙嗪當量)等因素分別與二分類變量(高TC、高TG、低HDL-C、高LDL-C)進行二分類多因素Logistic回歸分析。顯示：① 男性、吸煙是高TC的保護因素，lg(HS-CRP)是高TC血癥的危險因素。② 高TG的影響因素：進食量大、陰性癥狀輕微、lg(HS-CRP)越高是高TG血癥的危險因素。③ 低HDL的影響因素：低藥物計量(換算為氯丙嗪當量)、lg(HS-CRP)值越大是低HDL-C血癥的危險因素。④高LDL-C血癥的影響因素：男性是高LDL-C血癥的危險因素。 見表3。

表3 慢性SZ患者發生高TC、高TG、低HDL、高LDL血癥的相關因素分析

*P<0.05;**P<0.01

3 討論

該研究顯示：① 慢性SZ患者血脂代謝與正常一般人群存在顯著差異；② 慢性SZ患者血脂異常(高TC、高TG、低HDL-C、高LDL-C)發生率均高于對照組，其中高TG、低HDL-C發生率差異有統計學意義；③ 血HS-CRP水平是高TC、高TG、低HDL-C血癥的危險因素，與高LDL-C血癥無相關性。

首先該研究中，患者組血漿TC、TG、LDL-C水平高于對照組，HDL-C水平低于對照組，與既往的研究結果相符合[10]，患者組血脂異常(高TC、高TG、低HDL-C、高LDL-C)發生率均高于對照組，尤其是TG、HDL-C的代謝方面差異較為顯著，提示SZ患者和正常人相比較，血脂代謝方面存在顯著的差異。該研究的結果還提示，精神分裂癥患者與正常對照組相比，HS-CRP的水平明顯升高，但HS-CRP升高是SZ本身導致還是由于使用精神科藥物導致，尚不能給出準確結論。HS-CRP是一種急性時相蛋白，其水平隨著炎癥程度的增加而升高[11]，一項來自中國臺灣地區的研究[12]提示SZ患者的HS-CRP水平明顯高于對照組，與該研究結果相一致。另有研究[13]表明SZ本身會導致血清HS-CRP水平的升高，但其具體的機制目前還不明確。

其次該研究結果顯示，高TC、高TG、低HDL-C血癥的發生與HS-CRP有關聯，高LDL-C發生率與HS-CRP無明顯相關性。一項2017年研究[14]中，升高的CRP水平與代謝異常有關，表現為高TG、TC、LDL-C水平以及低HDL-C水平，其中HS-CRP與TC、TG、HDL-C的相關性與該研究相符合，HS-CRP與高LDL-C血癥的相關性與該研究不符合。但是上述兩項研究針對的是患有糖尿病的普通人群，該研究針對的是SZ患者，故兩者的結果不盡相同。

另一方面，血脂紊亂與精神障礙的臨床癥狀之間的關系尚不清楚，主要是由于疾病進展過程中癥狀嚴重程度的波動以及影響血脂水平的多種因素的存在。該研究中，僅高TG血癥的發生與陰性癥狀評分有相關性。最近一項關于高血脂水平、精神病癥狀嚴重程度和功能水平之間關系的5年隨訪研究的結果提示：升高的血脂水平可能是SZ的一種疾病特征[15]。

對于SZ患者，臨床醫師不僅要注重治療,還要注意預防代謝綜合征,適當采取干預措施對其高危因素加以控制，雖然血脂異常在SZ患者中很常見，但許多患者沒有得到適當的治療。所有這些都表明，正確監測SZ患者的血糖和血脂水平愈發重要。

該研究的局限性，首先該研究是比較使用了抗精神病藥物的SZ患者和正常一般人群，研究結果顯示患者組和對照組比較，存在血脂的代謝異常，同時存在血清HS-CRP水平的差異，但是患者的血脂異常及HS-CRP水平的差異，并不能排除是使用抗精神病藥物所導致的結果，因為該研究在實驗設計方面有不完善的地方，沒有設置未服用抗精神病藥物的SZ患者作為另一組對照；而且該研究中將所有的抗精神病藥物統一換算成氯丙嗪當量，也不利于區分不同的藥物對代謝影響的差異；該研究中，從統計分析的結果中，可以看出，抗精神病藥物(換算成氯丙嗪當量)僅與低HDL-C血癥的發生存在負相關，與高TC、高TG、高LDL-C血癥的發生無明顯的相關性，該結論還需要更多的研究來進一步證實。其次，另一個局限是橫斷面的研究設計也不利于對因果關系的評估。