腦微出血對認知功能的影響及作用機制

謝鴻陽綜述， 趙弘軼， 黃勇華審校

腦微出血(cerebral microbleeds，CMBs)病理學中常表現為腦內微小血管(<200 μm)管周病變，致使含鐵血黃素沉積[1]，在磁共振梯度回波成像(T2*-weighted gradient-recalled echo，T2*-GRE)及磁敏感加權成像(susceptibility weighted imaging，SWI)常常表現為圓形或橢圓形病灶(非線形)，直徑一般為5～10 mm，常規T1WI及T2WI上往往無高信號表現[2]。CMBs作為腦小血管病變的重要影像學標志之一，近年來受到越來越多的重視，尤其與認知功能障礙相關性的研究已逐漸成為熱點。我們常按照CMBs所處部位，將CMBs大體上分為深部(deep or infratentorial，DI)CMBs和腦葉(strictly lobar，SL)CMBs兩種類型。本文就CMBs與認知功能障礙的相關性、所致認知障礙類型及其發生機制進行綜述，以期望進一步加深CMBs的理解，為今后評估認知障礙水平，延緩認知功能障礙進展提供一定依據。

1 微出血的流行病學

CMBs通常是由顱內微小血管病變，血管完整性受損致使微量出血，富含血黃素的巨噬細胞在微小血管周圍沉積而形成。根據目前報道，CMBs很少在40歲以下中青年人中檢出，其發病率會隨著年齡的增長而升高[3]。不同的研究中CMBs的檢出率也不盡相同,Yusuke[4,5]等人分別在2012年及2014年研究了1279名和1451名西方健康受試者，約8%的受試者檢測出了CMBs。其他研究的發病率則相對比較高，鹿特丹系列研究[6]對西方人群進行了分析，報道了3257名非癡呆健康受訪者，CMBs患病率約為15.3%。Ding[7]等人2017年對中國人群進行了分析，在602名受訪者，其年齡在66到93歲，其中CMBs的患病率為16.8%。Wang等人[8]近期也報道了562名健康成年人，CMBs的檢出率大概約為18.5%。在多數研究中均選取了無認知功能障礙的健康老年人群作為受訪者，CMBs發病率維持在15%～20%之間，部分報道中CMBs的發生率稍低，約8%左右。這些報道的差距可能由于不同的種族，不同的核磁參數及不同的診斷標準等所導致的，但證實了無癥狀個體中CMBs發病率相對較高，健康人群中較為普遍，因此進一步探究其與認知功能障礙之間的關系有助于認知障礙危險因素的早期識別及干預。

2 微出血與認知功能障礙類型

關于CMBs與認知功能障礙之間的關系近年受到越來越多的人關注。在社區人群中CMBs與認知功能減退之間是否存在關聯也逐漸成為研究熱點。

2.1 CMBs與整體認知功能水平 目前針對健康社區人群整體認知功能障礙與CMBs關系的研究較多，但并無針對卒中后人群的相關評估。近期發表的鹿特丹系列前瞻性研究中[9]系統對認知功能進行測評，應用斯特魯測驗中干擾測試(Stroop test interference subtasks)，字母數字轉換測試(Letter Digit Substitution Task,LDST)及語言流暢性測驗(Verbal Fluency Test)評估執行功能，斯特魯測驗中閱讀和顏色命名測試(Stroop test reading,color-naming)評估信息處理速度，即刻及延遲單詞學習測試(15-word Verbal Learning Test 15-WLT)評估記憶力，普渡釘板測驗(Purdue Pegboard Test)評估運動速度。應用上述評分的平均值評估總體認知功能，指出CMBs的存在與認知功能的減退未見明顯關聯，但超過4處CMBs則與認知功能障礙存在顯著關聯。Nicolas Christ等人[10]在最近的小樣本縱向研究中，納入了33例核磁顯示為≥1個CMB病灶的患者，經過半年隨訪，發現整體認知功能出現明顯減退。也存在少數文章指出CMBs與認知功能障礙關聯性不強，如Barnaure等[11]納入了328名認知功能正常的社區居民以及72名輕度認知障礙患者，并對認知正常的參與者進行了18個月的隨訪，其結果表明CMBs的存在與否及CMBs的部位與高齡人群認知功能下降的早期階段無關。該研究所得出與其他研究不完全一致的結論，可能歸因于并未對隨訪18個月后的受訪者進行影像學評估，無法確定CMBs在隨訪過程中的變化情況相關，明顯增加了試驗偏倚的可能。

2.2 CMBs與執行功能障礙 關于社區健康人群CMBs與執行功能障礙的研究起步時間相對較早，David J Werring[12]等人最早報道了兩組受訪者在匹配了年齡、性別、智力、腦白質高信號的范圍、缺血性卒中的類型及部位等因素后，伴有CMBs組較對照組執行功能障礙的發生率明顯升高(60%比30%,P=0.03)，并且Logistic回歸分析顯示CMBs是執行功能障礙的獨立危險因素。最近的一篇針對社區健康人群的薈萃分析[13]也支持了CMBs與執行功能障礙之間的關聯。而2018年最新報道[14]，隨訪了302名年齡在70～90歲之間的非癡呆成年人，應用受控詞語聯想測驗(Controlled Oral Word Association Test FAS)及連線測試(Trail Making Test TMT)B評估執行功能，數字符號編碼(Digit Symbol-Coding)及連線測試(Trail Making Test TMT)A評估注意力及處理速度，區組設計(Block Design)評估視空間功能、邏輯記憶(Logical Memory)、聽覺語言學習測試(Rey Auditory Verbal Learning Test RAVLT)及波士頓視覺保留記憶測試(Benton Visual Retention Test)評估記憶力；波士頓命名測試(Boston Naming Test-30 items)及語義流暢性測驗(Semantic Verbal Fluency Test)評估語言功能等。文章指出，在橫斷面研究中，伴有CMBs的受訪者，執行功能較對照組有顯著下降，但經過長達4 y的縱向隨訪，這種聯系并沒有持續下去。

而關于卒中后患者執行功能障礙的研究也不在少數，Werring DJ等人[15]最早進行了一項55例腦卒中或短暫性腦缺血發作(Transient Ischemic Attack，TIA)患者的病例對照研究，在控制了腦白質高信號等其他小血管病影像學標志物后，基底節和額葉中的CMBs對執行功能仍有顯著影響。2013年Gregoire等人[16]針對320例缺血性腦血管病或TIA的患者進行了核磁檢查，通過對智力、語言、視覺記憶、命名、信息處理速度、注意力、直覺功能及執行功能等方面進行了評估，在調整了年齡、高血壓及腦白質疏松等其他相關因素的多變量分析提示，SL-CMBs與執行功能障礙存在顯著相關。山東省醫院Yang[17]等人也報道了125名卒中后幸存者，分為伴有CMBs及不伴有CMBs兩組，兩組執行功能出現了明顯的差異。

2.3 CMBs與其他認知功能障礙 部分研究分析了社區健康人群中其他類型的認知功能障礙與CMBs之間的關系。Hilal等人[18]分析了282例可能存在認知功能損害的受試者，發現其執行功能、注意力和視空間功能受到不同程度的損害，但經調整相關危險因素后，僅視空間功能與CMBs存在顯著相關性。Chung等人[19]在對959名健康受訪者分析中，同樣發現了CMBs會造成視空間功能的損傷。Matt P等人[14]對302名非癡呆受訪者進行了縱向隨訪，發現有CMBs的受訪者出現視空間功能下降的概率更大。Li等人[13]對25項研究共9343人進行了薈萃分析，發現CMBs會對受訪者的定向力、注意力、計算力、延遲回憶及信息處理速度等造成明顯影響。

卒中后其他認知功能障礙也被廣泛地研究，Christ等人[20]2018年對CMBs與缺血性卒中后認知功能減退的相關性進行了探討，納入了33例MRI上顯示為≥1CMB的腦卒中患者，并選取匹配了年齡、性別、臨床表現和影像學特征的33名沒有CMBs的卒中幸存者作為對照組，通過對情景記憶(episodic memory)、語言流暢性、視空間功能以及執行功能方面的評估，發現在情節記憶、視空間功能和語言方面CMBs組較對照組顯著受損，其中記憶功能影響最為明顯。Yang[17]等人的研究中也指出，伴有CMBs組，視空間功能、記憶力以及抽象思維等方面較對照組出現明顯差異，其中基底節處的CMBs與視空間功能、執行功能、記憶力降低明顯相關，而SL-CMBs則與抽象思維能力減退關系顯著。

在對社區健康人群的隨訪研究中，存在少數報道指出CMBs的存在可能與早期認知功能障礙減退無關，但多數研究中均證實了CMBs的存在與認知障礙減退存在顯著的關聯，尤其是與執行功能障礙的關聯是報道頻率最高的，也有部分報道提出了注意力、定向力、記憶力、信息處理速度及視空間功能等方面的減退。盡管存在不少爭議，但這些研究讓我們對CMBs所致認知功能障礙的類型有了初步了解，為后續預防提供了重要的依據。

卒中后CMBs對認知功能影響的研究中，雖然樣本量相對較小，隨訪時間相對較短，但均較為明確的提出了缺血性卒中后幸存的患者，顱內如果存在CMBs將會對未來認知功能產生重要的影響。這些報道強調了卒中后患者CMBs病灶篩查的重要性，也為腦卒中后的康復指導提供了一定指向性。

3 微出血部位與認知功能障礙間的關系及其作用機制

3.1 微出血的部位與認知功能障礙 上文對微出血與認知功能障礙類型間關系做了論述，但微出血的部位是否與認知障礙存在相關性，則需要進一步探討與研究。

3.1.1 腦葉微出血(SL-CMBs)與認知功能障礙 2016年Chung[19]等學者報道了959名健康受試者，對微出血的部位進行了分類分析，實驗中應用簡易智力狀態檢查量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)評估的整體認知功能，應用泰勒復雜的圖形測試(copy test of the Taylor complex figure test)以及畫鐘測試(the clock drawing test)來評估視空間功能，經分析腦深部微出血(DI-CMBs)以及基底神經節的微出血(basal ganga CMBs，BG-CMBs)與認知功能障礙無明確相關性，而SL-CMBs則與整體認知功能下降及視空間功能減退相關，這些相關性即使在平衡了性別、年齡、高血壓等血管危險因素及其他腦小血管病影像學標志物后仍具有統計學意義。作為少數縱向研究之一，Meier IB[21]用回顧性縱向設計評估了CMBs與認知功能下降之間的關系，認為僅SL-CMBs與執行功能下降相關，且具有2個或2個以上腦葉CMBs的患者相比少于2個腦葉CMBs者執行功能下降更為顯著。Poels等人也報道了[6]在3,979例無癡呆的受訪者中，發現CMBs與受訪者整體認知功能減退,信息處理速度、運動速度及執行功能降低顯著相關，這些相關性在SL-CMBs中尤為顯著，而在DI-CMBs中則不明顯。在對血管危險因素、腦萎縮和腦小血管疾病的其他成像標記物進行了額外調整及平衡后，SL-CMBs與信息處理速度仍具有相關性。Zhong等人基于社區人群的大型研究也顯示[22]，SL-CMBs與處理速度和執行功能障礙存在顯著關聯，而深層或混合區CMBs與認知功能障礙并未發現關聯。

3.1.2 深部微出血(DI-CMBs)及混合CMBs與認知功能障礙 部分報道則得出相反的結論，Yusuke等人[5]對日本1279名沒有神經系統癥狀的成年人進行橫斷面研究，應用MMSE對整體認知功能進行評估，根據CMBs的部位分成無CMBs、SL-CMBs、DI-CMBs及混合CMBs，與無CMBs組相比，DI-CMBs和混合組(包括深部及腦葉的混合CMBS)的整體認知能力以及注意力和計算力均出現明顯減退，而SL-CMBs則未發現差別。但本研究僅使用MMSE對認知功能進行性測評，其敏感度相對較低，且人群總體年齡相對較小(70歲以上人群僅占7.8%)，可能對最后的結果造成一定偏倚。Ding[7]等人在2017年報道，深部或混合CMBs的存在與整體認知功能下降相關，主要在記憶、信息處理速度和執行功能方面，其中記憶力減退與混合CMBs的相關性最強，而CMBs位于腦葉及小腦中與認知下降無關。根據華山醫院Wang等人[8]最近的562名漢族人隨訪研究，其多項Logistic回歸發現深部及混合型CMBs與整體認知功能障礙相關;而單純腦葉CMBs則與整體認知功能障礙不相關。

部分研究為進一步細化深部CMBs與認知功能障礙及類型之間的關系，對深部CMBs部位進一步分組。Wu[23]等人對微出血與認知功能障礙進行了薈萃分析，將深部CMBs進一步劃分為基底節區CMBs、丘腦CMBs、幕下CMBs及其他深部(內囊等)CMBs。單純腦葉CMBs中，執行能力及定向功能受損明顯，在基底節區CMBs的受試者中，執行功能及注意力受損，丘腦CMBs受訪者的注意力、語言及定向功能出現顯著減退。但幕下CMBs受訪者中沒有表現出認知功能受損。Yusuke[4]等人結合既往研究[5]，進一步探討了深部及混合組內CMBs具體解剖學位置對認知功能的影響，具體分為基底節區組、丘腦組、幕下組、其他組(內囊、外囊等)及混合組，經分析發現整體認知功能障礙僅與BG-CMBs組有關聯而與其他部位無關，主要表現為執行功能減退。與該研究相反，據Patel B[24]等人報道，在116例伴有腔隙性腦卒中或腦白質疏松的患者的橫斷面研究中發現，額葉及BG-CMBs存在與執行功能障礙弱相關，但進一步控制小血管病其他核磁參數后，額葉及基底節區CMBs與認知功能減退的關聯未達到統計學意義。Van Es等人[25]的橫斷面研究提示幕下CMBs與認知功能障礙有明顯相關性，其中以記憶和執行功能受損為主。

我們回顧了CMBs的部位與認知功能障礙類型間的關系，各種文獻間存在相悖的觀點，可能與研究群體的種族、年齡、性別構成、隨訪時間、核磁參數以及認知測評方式均有關聯。從總體上來看，各個文獻報道中SL-CMBs與DI-CMBs就所致認知功能障礙類型上來看并無明顯差別。但無論是SL-CMBs還是DI-CMBs及混合CMBs都需要更為一致的分類標準，更大樣本，多中心的前瞻性研究，進一步明確認知功能損傷的類型。這對我們為CMBs患者提供更為精準的認知功能指導，提高相關人群的生活質量將起著至為關鍵的作用。

3.2 微出血所致認知功能障礙機制 CMBs對認知功能產生影響已逐漸得到了認可，但其具體機制尚不完全清晰。部分研究提出CMBs對認知功能的影響，一方面微出血可以直接造成腦白質聯系結構及功能的損傷，或者造成皮質及皮質下神經密度及功能的降低，對神經認知功能造成直接的損傷。另一方面CMBs可能是小血管結構或功能受損的間接標記物，這些損傷是由腦淀粉樣血管變性(CCA)、小動脈硬化或兩者的組合引起的[26,27]，這種較為廣泛的微血管損傷，會導致破壞血腦屏障進一步破壞，并逐漸導致組織缺氧，進而形成認知功能障礙[28]。

SL-CMBs往往被認為與CCA相關，其具體機制可能通過血管周圍Aβ蛋白沉積，造成神經血管單位損害，影響血管自身反應性，造成局部低灌注，甚至是小范圍的微梗死，最后引起認知功能的損害。而DI-CMBs往往認為與高血壓病相關，通過減少局部血流和損害血管自身調節等影響認知功能[29]。但無論是SL-CMBs還是DI-CMBs，都不是單一因素所造成的，血管周圍Aβ蛋白沉積造成腦微血管的反應性損害，導致急慢性缺血性病變。同時，高血壓對小血管的搏動性損害，導致血管周圍引流減少，進一步減少了Aβ蛋白的清除，并增加了Aβ蛋白在血管壁中沉積[30]。

部分報道指出當CMBs位于腦葉、基底節和丘腦時，認知功能受到更為顯著的影響，但幕下的CMBs不影響認知。這一發現與額葉、基底節和丘腦參與額葉-皮質下回路的事實一致，這些回路對認知功能有著重要的影響。這些區域的CMBs所造成的組織受損，阻斷了額葉-皮質下回路，影響了皮質及皮質下束功能，從而導致認知損害[31,32]。

也有相關文獻提出，丘腦內功能連接和超微結構的完整性對于正常的認知功能尤其是記憶功能具有重要意義[33]。部分報道指出部分伴有認知功能損害的DI-CMBs受訪者中發現丘腦體積減少和丘腦白質束損傷[8,34]。其中丘腦前輻射(anterior thalamic radiations，ATR)是一種主要的丘腦白質束，它通過丘腦前核和扣帶回前部皮質之間的連接投射到海馬，有助于長期記憶的儲存。此外，ATR還將丘腦背內側核與控制執行功能的前額皮質相連。而深層/混合CMBS可能通過破壞周圍的ATR從而對整體認知功能及執行功能產生明顯影響[8]，這與大部分報道是相符的。同時位于丘腦處CMBs也可能直接破壞丘腦核團，引起記憶儲存異常，從而進一步導致短期記憶力減退[35,36]。

少數報道也提出，作為腦小血管病的重要標記物，CMBs的廣泛存在，可能意味著更普遍的顱內微血管損傷，從而導致血腦屏障的破壞以及組織缺氧，進而對認知功能造成明顯的影響[37]。

4 未來與展望

目前CMBs的檢測完全依賴于MRI，在既往的研究中，與組織病理學檢查相比，影像學中CMBs至少有一半的會被遺漏，這樣會導致CMBs數量和位置與認知之間的關聯顯得并不那么可靠[38,39]，但隨著T2*-GRE及SWI影像技術的不斷發展，CMBs的檢出率將逐年提升，因此在今后的研究隨訪中，我們應盡可能使用最先進的成像技術，力求最大限度的提高病例的可信度。

既往大量研究表明CMBs數量及分布與認知功能障礙存在明顯的相關性，CMBs的位置不同，所造成認知功能損傷的類型也不盡相同。通過我們系統的分析及討論，能夠更細致的了解各部位CMBs可能造成的認知損害的類型及嚴重程度，以便于在臨床工作中為患者提供更為專業的指導，進行針對性的認知功能鍛煉，以期更大程度上降低致殘率，改善患者的生存質量，減少社會負擔。

但CMBs導致認知功能障礙機制尚未完全闡釋清楚，無論是DI-CMBs還是SL-CMBs均需要更一致的分類標準，更深層次的研究，我們需要加強各醫學中心間合作，通過更大樣本量，更精準的生化及病理學分析，進一步探究CMBs對腦組織及相關傳導通路影響，進而從根本上解釋認知功能損害的原因。

相信今后更加先進的科學技術，更深入的認知功能的探討及研究，會為未來的臨床決策及研究提供更好的幫助。