腦小血管病研究進展

計仁杰， 陳涵豐， 徐子奇綜述， 羅本燕審校

腦小血管病是臨床常見的腦血管疾病，25%的卒中及45%的癡呆由腦小血管病引起，其危害性近來愈來愈受到重視。腦小血管病的臨床表現多樣，可從無癥狀到各種神經精神癥狀，容易造成診斷及治療上的混亂。近年來，腦小血管病研究已從早期的臨床觀察深入到神經影像、神經病理、神經生物等方面，極大的推進了對腦小血管病的認識。本文就腦小血管病的流行病學、病理生理機制、臨床表現、神經影像、治療等方面展開綜述，便于臨床醫生進一步了解腦小血管病。

1 定義及流行病學

腦小血管病是指各種病因影響腦內小動脈、毛細血管、小靜脈所導致的一系列臨床、影像學和病理綜合征。腦小血管病這一概念最早于20世紀60年代，國外學者Fisher通過對腔隙性卒中患者進行尸檢后所提出[1]。目前對腦小血管病的定義主要有2個學說。直徑學說認為腦小血管病是指腦小動脈病，其累及的血管直徑范圍通常為40～200 μm;另外一種血管部位學說認為穿通入腦內的小血管結構及功能異常導致的臨床綜合征。

腦小血管病的發病率隨年齡的增長而升高，既往研究未顯示存在性別、種族及地區差異。Leeuw等研究發現腦白質高信號在50歲左右人群中發生率為5%；而在90歲左右人群中發病率高達100%[2]。同樣，Poels等報道腦微出血在45～50歲人群中發生率為6.5%；而在80～89歲人群中發生率高達36%[3]。Tsai CF等通過比較中國人群與白種人群不同亞型卒中的流行病學研究結果顯示，國內腦小血管病引起的腔隙性腦梗死占缺血性卒中的25%～50%，顯著高于西方國家[4]。

2 病理生理機制

腦內小穿通動脈及皮質動脈、毛細血管及小靜脈構成了腦小血管網，其在腦血流調整中起重要作用。與其他器官的血管網不同的是，腦小血管網內含神經血管單元(neurovascular unit，NVU)，這一概念由2011年美國國家神經研究所卒中進展回顧小組會議提出[5]。神經血管單元是由神經元、星形膠質細胞、內皮細胞、周皮細胞及血管平滑肌細胞構成的具有特定結構和功能的基本單元[5]。神經血管單元的基本功能包括調節病原體及其他物質通過血腦屏障從血液進入腦實質的方式；耦合腦血流量及神經電活動從而增加氧氣及營養物質的轉運；清除可能影響正常細胞功能的代謝產物等。神經血管單元功能紊亂可造成缺血缺氧、血腦屏障破壞、炎癥反應和水腫、少突膠質細胞功能紊亂等，從而導致髓鞘脫失及膠質增生，在磁共振上表現為腦白質疏松。小血管供血區域嚴重缺血可導致皮質下小梗死，微動脈瘤滲血可導致腦微出血等病理表現。

3 腦小血管病分類

2010年，Pantoni L等學者將腦小血管病按照病因學分為6大類[6]，包括:Ⅰ型：小動脈硬化，表現為纖維素樣壞死、脂質透明變性、小動脈粥樣硬化、微動脈瘤、小動脈節段性結構紊亂或解體；Ⅱ型：散發性或遺傳性腦淀粉樣血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)；Ⅲ型：遺傳性小血管病，如伴皮質下梗死及白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL)，伴皮質下梗死及白質腦病的常染色體隱性遺傳性腦動脈病(cerebral autosomalrecessive arteriopathy with subcortical infarcts and leucoencephalopathy，CARASIL)、Fabry病、遺傳性腦視網膜小血管病等；Ⅳ型：炎癥或免疫介導的小血管病，如Wegener肉芽腫、風濕病、血管炎；Ⅴ型：靜脈膠原病，引起小靜脈增厚、閉塞；Ⅵ型：其他小血管病，如放射相關小血管病。

4 腦小血管病的臨床表現

腦小血管病的臨床表現包括急性缺血性卒中癥狀，認知功能障礙包括輕度認知功能障礙及癡呆、步態異常、情緒或行為異常和運動障礙等。Fisher等通過尸檢描述了5大經典的腔隙綜合征[1]，包括偏身感覺障礙和偏癱型(丘腦內囊型)、單純感覺障礙型(丘腦型)、單純運動障礙型(內囊、放射冠、腦橋基底部)、吞咽障礙-手笨拙綜合征(內囊膝部及腦橋基底部)和共濟失調性輕偏癱型(腦橋、中腦、內囊、頂葉白質)。上述經典的腔隙綜合征對于影像學上可發現腔隙病灶的陽性預測值為87%，其中共濟失調性輕偏癱型高達95%，單純感覺障礙型高達100%[7]。

腦小血管病是引起血管性認知功能障礙的主要原因，45%的癡呆與腦小血管病相關[8]。腦小血管病引起的認知領域障礙包括執行功能、注意力、記憶障礙、信息處理速度下降及延遲回憶功能障礙等。Inzitari D等對633位平均年齡為74歲的老年人進行為期3 y的隨訪發現腦白質疏松與認知功能障礙獨立相關[9]。此外，Leijsen等研究發現Fazekas量表評分在2分以上的患者基線MMSE評分更低，并且隨后的MMSE評分下降風險更大[10]。CAA造成的認知功能障礙可能與CAA引起的缺血性腦損傷相關(腦白質疏松、微梗死、DTI上發現的腦微結構損傷)[11]。

步態障礙是CSVD的另一大類臨床表現。腦白質疏松是步態障礙最重要的預測因子，且位于內囊、半卵圓中心、側腦室、前額葉和胼胝體膝部的白質疏松更易引起。此外，FLAIR上顯示的白質正常也不能完全除外CSVD相關的步態障礙，因為這類患者可能在DTI上出現胼胝體膝部白質纖維完整性的破壞。這類患者的癥狀與胼胝體前部及額葉腔隙性梗死引起的步態障礙相似，表現為步幅短、步態慢及寬基步態。

CAA常以短暫性局灶性神經功能缺損為表現，又稱為淀粉樣發作(amyloid spells)，臨床上以刻板的局灶性肢體無力或麻木(或兩者都有)為表現。一些證據表明上述發作性癥狀可能與凸面蛛網膜下腔出血及含鐵血黃素沉積引起的皮質擴散受抑制有關[12]。盡管癥狀為短暫性發作，但上述發作并不是良性的，因其可增加顱內出血的風險。近來的一項薈萃分析顯示CAA導致的凸面蛛網膜下腔出血的患者年顱內出血風險高達19%[13]。Hilal S等報道37%～74%的非外傷性顱內出血由CAA所引起，且致死致殘率高[14]。

5 腦小血管病的影像標志物

神經影像在腦小血管病的診斷及分類中起到非常重要的作用，尤其是磁共振成像。過去關于腦小血管病的術語及定義在各種研究間差異很大，對于圖像采集和圖像分析的標準也不盡相同。2013年，國際血管改變神經影像標準報告小組(Standards for Reporting Vascular Changes on Neuroimaging，STRIVE)制定了CSVD的國際影像標準，包括其分類、術語及定義CSVD的標志物。根據STRIVE推薦，腦小血管病包括新近皮質下梗死、假定血管起源的腔隙性卒中、假定血管起源的腦白質疏松、血管周圍間隙、腦微出血及腦萎縮。

近來，Staals J等根據MRI表現提出了CSVD總評分量表，其包括血管起源的腔隙性卒中，血管起源的腦白質疏松，擴大的血管周圍間隙和微出血[15]，總分0～4分。該量表評分簡單、臨床應用方便，可反映腦小血管病的嚴重程度。研究顯示CSVD量表評分與血管屏障完整性破壞[16]、認知功能障礙和卒中后抑郁[17，18]、卒中后生活質量下降相關[19]。

5.1 新近的皮質下梗死 新近的皮質下梗死(Recent small subcortical infarct,RSSI)，也稱為腔隙綜合征(lacunar syndrome)或腔隙性卒中(lacunar stroke)，約占急性缺血性卒中的25%[20]。RSSIs定義為在磁共振液體反轉恢復序列(Fluid attenuated inversion recovery,FLAIR)上表現為高信號，且最大直徑<20 mm[21]。擴散加權成像(Diffusion-weighted imaging,DWI)可區分新舊病灶。RSSIs的發病機制是穿支動脈閉塞。流行病學研究顯示年齡、高血壓、糖尿病、高脂血癥、飲酒、肥胖、吸煙等與腔隙性梗死相關[22]。SPS3研究顯示代謝綜合征和糖尿病與復發性腔隙性卒中相關[23]。在上述危險因素當中，高血壓可引起動脈粥樣硬化及小血管閉塞，是CSVD的獨立危險因素[24]。同樣地，研究顯示降壓治療對于新近皮質下梗死的卒中二級預防有益[25]。需要指出的是高血壓及糖尿病與腔隙性卒中復發相關[26]。高血壓及糖尿病是動脈粥樣硬化發生發展的危險因素，可引起穿支動脈的脂質透明變性、纖維素樣壞死及微粥樣硬化斑，從而造成穿支動脈管腔狹窄及血栓形成，進而堵塞穿支動脈造成腦梗死。

5.2 假定血管起源的腔隙 血管起源的腔隙定義為直徑3～15 mm的充滿液體(MRI信號與腦脊液相似)的圓形或卵圓形小空腔，其在磁共振FLAIR上顯示為與腦脊液相似的低信號，周邊則圍繞一圈高信號。部分腔隙病灶在矢狀位或冠狀位上有可能直徑超過15 mm。需要指出的是腔隙在影像上需要與血管周圍間隙鑒別，直徑<3 mm的病灶一般提示擴大的血管周圍間隙可能性大。與血管周圍間隙類似，腔隙好發于半卵圓中心及基底節區[27]。位于半卵圓中心的血管周圍間隙通常與腦葉微出血及淀粉樣沉積相關，提示CAA可能。位于腦葉的腔隙同樣與腦微出血及淀粉樣沉積有關，然而目前對于腦葉腔隙、腦葉微出血及腦淀粉樣血管病的相互關聯尚不明確。臨床上，多數腔隙病灶為無癥狀性，通常在行頭部CT或MRI時發現。腔隙常與腦小血管病的其他影像學表現共存，且與血管性認知功能障礙及癡呆相關。此外，研究發現基線無癥狀腔隙性梗死與卒中后抑郁及卒中后認知功能障礙相關[28]。

5.3 假定血管起源的腦白質高信號 假定血管起源的白質高信號表現為在T2加權圖像上高信號，T1加權圖像上表現為等或低信號。與常規序列的MRI相比，DTI序列上還可看到白質微結構完整性的破壞，可預測腦白質高信號的進展[29]。根據STRIVE標準推薦，假定血管起源的腦白質高信號不包括皮質下灰質及腦干的高信號[21]。腦白質高信號是各種病因所引起的白質脫髓鞘在影像學上的表現。而假定血管起源的腦白質高信號特指血管源性的白質病變，不包括神經免疫、感染、代謝或中毒等所導致的白質高信號，例如多發性硬化、急性播散性腦脊髓炎、Wernicke’s腦病等。根據Fazekas量表，臨床上將假定血管起源的腦白質高信號分為腦室周圍高信號及深部白質高信號。在健康老年人群當中，年齡相關的腦白質高信號通常為腦室周圍高信號，表現為側腦室周圍對稱性高信號[27,30]。彌漫且對稱性的腦白質高信號位于腦室周圍、內囊、放射冠、顳極等部位，高度提示CADASIL，為NOTCH3基因突變導致的遺傳性腦小血管病[30]。腦白質高信號的病理由多種因素導致，包括血腦屏障破壞、慢性腦低灌注、淀粉樣物質清除障礙及Aβ沉積等。傳統的血管性危險因素如高血壓、年齡、糖尿病、吸煙也與假定血管起源的腦白質高信號相關[31]。

5.4 血管周圍間隙 血管周圍間隙也稱Virchow-Robin間隙，是軟腦膜細胞與腦內血管間的一個潛在性腔隙。血管周圍間隙的直徑一般小于3 mm，但巨大的血管周圍間隙直徑可達10～20 mm，甚至出現聚集效應。與假定血管起源的腔隙相比較，血管周圍間隙直徑通常≤3 mm，且T2加權圖像或FLAIR上通常無圍繞充滿液體間隙的高信號圈。血管周圍間隙隨年齡增加而日益明顯，特別是腦底部。Maclullich AM等研究發現，擴大的血管周圍間隙與認知功能下降相關[32]。

5.5 腦微出血 腦微出血定義為小的、圓形或卵圓形的T2加權的梯度回波序列或磁敏感加權序列圖像上低信號病灶。通常腦微出血的直徑為2～5 mm，少部分可達10 mm。從病理學角度來說，腦微出血系血管周圍含鐵血黃素沉積所致，常由小血管的血液滲漏及被巨噬細胞吞噬，提示可能存在的血腦屏障破壞及內皮細胞功能的紊亂。傳統的血管性危險因素包括年齡、男性、高血壓、吸煙、高脂血癥、肥胖和頸動脈內膜增厚、大動脈粥樣硬化、低eGFR[33]等被認為與腦微出血相關。腦微出血根據分布部位，分為腦葉微出血及腦深部微出血。研究顯示不同的危險因素與特定部位的微出血有關。如頸動脈粥樣硬化狹窄、頸動脈斑塊鈣化、低eGFR[34]與深部腦微出血相關，而低膽固醇水平、APOE4、Aβ淀粉樣沉積及慢性低灌注與腦葉微出血顯著相關。目前來說，CAA相關的腦微出血主要分布于腦葉，而高血壓性相關微出血主要以深部腦組織為主[35]。

5.6 腦萎縮 根據STRIVE意見，腦小血管病范疇內的腦萎縮定義為腦容積的減少，且與特定的局灶性損傷如腦外傷或梗死無關。腦萎縮可以是廣泛性或局灶性的(僅影響腦葉或特定腦區域，如海馬)，對稱或非對稱性的，或者具有組織選擇性(如白質)。推測腦組織減少是由腦溝(周圍)和腦室(中心)相對于顱內容積的擴大所引起的。在橫斷面成像時，常可發現由皮質梗死所導致腦組織的減少，應將此與繼發于其他疾病所導致的局灶性或全面性腦萎縮進行鑒別。

6 腦小血管病治療

目前腦小血管病的治療主要針對腔梗及新近皮質下梗死，而對于腦白質疏松、腦微出血及血管周圍間隙的治療尚缺乏臨床研究證據，未來需要進一步的研究探索上述亞型的治療。以腔梗或新近皮質下梗死為主的腦小血管病亞型的治療證據主要來源于SPS3[36]、CHANCE[37]、POINT[38]等大型研究的亞組分析。對于符合靜脈溶栓適應證的新近皮質下小梗死患者，現有最佳證據表明靜脈使用阿替普酶具有臨床獲益。而余下大部分患者，臨床上應盡早啟動二級預防卒中復發，包括控制血壓、抗血小板、他汀調脂等。

6.1 急性期治療 針對NINDS t-PA研究的亞組分析顯示，4.5 h時間窗內行靜脈溶栓的腔隙性梗死患者出血風險低且90 d神經功能缺損癥狀更輕，有明確的臨床獲益[39]。然而由于研究中大部分患者啟動靜脈溶栓時尚未完成血管評估，因此腔隙性梗死的分型診斷主要基于臨床病情判斷，一部分具有良好側支循環的大血管閉塞、或者靜脈溶栓后大血管再通的患者也被納入為腦小血管病造成結果偏倚。而另一方面，對于影像學提示有嚴重腦白質病變或微出血的腦小血管患者，研究表明靜脈溶栓顯著增加了癥狀性顱內出血風險，因此選取此類患者行靜脈溶栓應格外慎重，需個體化評估獲益與風險。

對于起病時癥狀較輕的腦小血管病是否需要靜脈溶栓目前尚具有爭議。部分患者雖然臨床癥狀較輕但具有潛在致殘性，靜脈溶栓能夠使這部分患者得到臨床獲益。PRISMS研究結果顯示對于非致殘性輕型卒中，靜脈溶栓相較單純抗血小板治療不能增加90 d良好臨床預后(mRS 0～1分)的比例[40]。

6.2 卒中二級預防 對于大部分不適合靜脈溶栓的患者，盡早啟動卒中二級預防病情復發進展是腦小血管病治療的核心。

6.2.1 控制血壓 對于存在腦小血管病的患者，血壓管理的治療靶點目前尚缺乏足夠的證據。在皮質下小卒中的二級預防(SPS3)的相關研究中，在為期12 m的隨訪期內，強化降壓組(<130 mmHg)與普通降壓組(130～150 mmHg)相比，腦出血發生率顯著降低，缺血性腦血管事件發生率降低但無統計學差異[41]。因此，對于新近皮質下小梗死患者，可以考慮采用更為積極的降壓方案，將血壓控制在130 mmHg以下。

6.2.2 抗血小板治療 一項納入多個臨床試驗的Meta研究中，針對腔隙性梗死的亞組分析顯示，抗血小板治療相比安慰劑能夠顯著降低卒中復發率[42]。因此，對于存在腦小血管病的患者啟動抗血小板治療(包括阿司匹林、氯吡格雷或西洛他唑等)是合理的。SPS3研究納入近期發生皮質下梗死的患者(平均起病至入組時間為62 d)，其結果顯示與單用阿司匹林相比，長期阿司匹林及氯吡格雷聯合治療，并不能減少腦卒中復發，反而增加了出血的風險[36]。CHANCE研究確定了具有高危復發風險的TIA/輕型卒中急性期短期雙聯抗血小板治療具有臨床獲益[37]，POINT研究及亞組分析也得出了類似結論[38]。由于上述研究入組人群中具有相當比例的新近皮質下小梗死的患者，因此針對腦小血管病短期聯用抗血小板治療可能同樣具有臨床獲益。

由于腦小血管的患者可能同時合并有腦白質高信號、腦微出血等影像學表現，此時應用抗血小板需警惕增加腦出血風險。因腦內微出血數量多，同樣預示缺血性腦血管事件復發率提高，因此臨床上面對此類患者，需綜合評估患者的一般情況、既往病史、腦內微出血的數量部位等，評估比較出血和缺血事件發生風險，謹慎的選用抗血小板藥物。

6.2.3 他汀類調脂藥物 他汀類藥物降低血清低密度脂蛋白(LDL-C)水平，延緩甚至逆轉動脈粥樣硬化進程，此外還參與抗炎、血管內皮保護。SPARCL研究的亞組分析顯示，使用阿托伐他汀能夠分別降低顱內外大動脈粥樣硬化型腦卒中、以及腦小血管病的復發風險[43]。然而由于腦小血管的主要病理改變并非動脈粥樣硬化，因此使用他汀對于腦小血管病是否具有明確的臨床獲益尚不明確。實際臨床工作中，由于穿支動脈起始部動脈粥樣也可以表現為腦小血管病，對于此類患者使用他汀藥物可能有效。

6.3 其他治療 目前針對腦小血管所致的認知障礙、帕金森綜合征、情緒障礙等臨床綜合征尚無特異性藥物。臨床上主要根據患者的臨床癥狀出現的時機、日常生活功能損害嚴重程度，選擇相應的藥物治療以及非藥物干預措施。

7 小 結

腦小血管病是引起卒中、認知功能下降的重要原因，盡管目前關于CSVD的研究眾多，但其血管病理及腦損傷機制仍未明確，同時在預防及治療方面也存在較多爭議。因腦小血管病患者常同時合并有不同類型的影像標志物，包括腦白質病變、腔隙性梗死、腦微出血等，也給研究帶來一定難度。未來需要更多的臨床研究去建立CSVD的統一診斷標準，便于更好的進行管理；同時，需要更多的臨床試驗來研究預防和治療性措施以減輕腦小血管病致死致殘的負擔。