經顱磁刺激治療慢性頭痛的研究進展

郭 雨, 李安然綜述， 姚 剛審校

慢性頭痛(Chronic headache，CH)是指每月發作≥15 d，持續超過3 m(每年≥180 d)的頭痛，其發病率為3%～5%，根據病因分為慢性原發性頭痛和慢性繼發性頭痛[1,2]。其中，慢性原發性頭痛主要包括慢性偏頭痛、慢性緊張型頭痛、慢性叢集性頭痛等[3]。作為一種嚴重的慢性致殘性疾病，慢性頭痛的癥狀發生頻率和嚴重程度均高于發作性頭痛，是引起頭痛患者生活質量下降和殘疾的主要原因[1]，同時，慢性頭痛常常與睡眠障礙、精神障礙、抑郁、焦慮等疾病共患共存，進一步增加了疾病治療的難度和復雜性[4]。慢性頭痛常用的治療藥物包括：β受體阻滯劑、鈣通道拮抗劑、三環類抗抑郁藥、抗驚厥藥、A型肉毒毒素等[5]，但由于慢性頭痛機制復雜、合并癥多，上述藥物的治療效果往往有限，并且患者的依從性、藥物的毒副作用等因素也大大增加了藥物治療的難度。

經顱磁刺激(Transcranial Magnetic Stimulation，TMS)是一種無創、無痛、安全可靠的神經調控技術，目前廣泛應用于神經精神類疾病的治療之中，如癲癇、帕金森病、認知障礙、神經病理性疼痛、抑郁、焦慮、睡眠障礙等[6]。TMS作為一種非侵入性調控大腦皮質功能的方法，通過動態磁場在顱內產生感應電流，這種內生的感應電流刺激神經元產生內源性信號，并傳遞到其他神經元，達到調節神經功能的作用[7]。TMS主要有3種刺激模式，即單脈沖經顱磁刺激(single-pulsed transcranial magnetic stimlation，sTMS)、成對脈沖經顱磁刺激(paired-pulse transcranial magnetic stimulation，pTMS)和重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)。重復經顱磁刺激(rTMS)是最常用的一種刺激模式，包括低頻(1Hz)、高頻(5-20Hz)和極高頻(50Hz)3種形式[8]。生理學研究表明，低頻經顱磁刺激會降低神經組織的興奮性，而高頻經顱磁刺激會增加神經組織的興奮性[8]。近年來，不斷有學者將TMS技術應用于各種慢性頭痛的治療探索當中，取得了較好的效果[9]，本文就TMS在慢性頭痛治療中的應用研究進展進行綜述，以期為慢性頭痛的綜合治療提供新的選擇和方向。

1 TMS在慢性偏頭痛中的應用

偏頭痛是最常見的神經系統疾病之一，也是世界衛生組織認定的致殘性最高的20種疾病之一[10]。慢性偏頭痛(chronic migraine，CM)指每月頭痛發作≥15 d，持續3 m以上，包括至少8 d偏頭痛，其特征是有反復的頭痛，單側或雙側疼痛，同時出現惡心和/或光和噪聲敏感，患病率約2%[3,11]。調查發現，能夠在1 y內堅持使用預防性藥物治療的CM患者不足20%，因此，藥物治療很難達到滿意的效果[11]。目前，越來越多的研究者將TMS應用于CM的治療。

1.1 重復經顱磁刺激(rTMS) Misra[12]等將100例偏頭痛患者隨機平均分成rTMS組和對照組(假刺激組)，1 m后，rTMS組有3人退出研究(失訪2人，因短暫性嗜睡退出1人)，對照組退出2人(失訪2人)，rTMS組患者頭痛頻率、頭痛程度較對照組均有明顯改善，rTMS組和對照組相比較：rTMS組(47例患者)中的37例患者頭痛頻率減少50%以上；對照組(48例患者)中16例患者在頭痛頻率減少50%以上(P=0.0001)；rTMS組(47例患者)中36例患者視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)改善50%以上，對照組(48例患者)中只有13例患者VAS改善50%以上(P=0.0001)。Kumar[13]對14例伴有抑郁的偏頭痛患者進行高頻rTMS治療3 w，受試者偏頭痛殘疾評定量表(MIDAS)評分由基線的(21.14±3.01)降至(13.93±6.09)，漢密爾頓抑郁量表(HAM-D)評分由(20.71±3.95)降至(14.21±5.52)，高頻rTMS治療顯著降低了頭痛頻率、疼痛嚴重程度和情緒障礙，并且這種效果在8 w的隨訪期仍持續存在。Clarke[14]等研究發現：42例偏頭痛患者行rTMS治療，疼痛強度平均降低75%，其中13例患者僅在一次治療后的24 h內就沒有頭痛，并且平均心率也明顯下降，說明TMS可以迅速且持續地減輕疼痛并可以改善自主神經癥狀。Shehata[15]等將29例慢性偏頭痛患者隨機分成兩組：15例患者接受A型肉毒毒素治療，14例患者接受12次高頻rTMS(10 Hz)治療，主要觀察指標是頭痛頻率和疼痛嚴重程度，次要指標是25項頭痛傷殘量表、頭痛影響測定量表和急性用藥次數，結果顯示rTMS與A型肉毒毒素的治療效果相當。

rTMS在慢性偏頭痛的治療中取得了較為滿意的效果，其機制可能與以下幾個方面有關：(1)rTMS可以調節偏頭痛患者的大腦皮質興奮性，進而改善患者的頭痛癥狀[16]；(2)rTMS促使神經突觸結構發生改變，從而影響突觸間的信息傳遞[10]，減少傷害性感受的傳入；(3)rTMS可以促進內源性鎮痛物質的釋放，如多巴胺、內源性阿片肽等，從而減輕頭痛[5]。

1.2 單脈沖經顱磁刺激(sTMS) 皮質擴布性抑制(cortical spreading depression，CSD)被認為是偏頭痛發病的重要機制之一。Andreou[17]等應用sTMS阻止了實驗大鼠CSD的傳播，證實sTMS能夠有效阻斷CSD，此外，sTMS可顯著抑制丘腦神經元的自發放電和誘發放電，從而抑制傷害性感受的信號傳遞，這可能是sTMS治療偏頭痛的理論依據。sTMS檢測大腦皮質運動誘發電位(motor evoked potential，MEP)的閾值可作為皮質興奮性的客觀指標，臨床實踐和科學研究中，通常用靜息運動閾值 (resting motor threshold,RMT)來客觀地評估皮質興奮性[18]。Cortese[18]等對26例無先兆偏頭痛患者使用sTMS，在發作間期進行了MEP研究，結果表明距前一次偏頭痛發作時間越長，RMT閾值越低，距前一次偏頭痛發作間期越短，則RMT閾值越高。Bhola[19]等人報告，190例偏頭痛患者(發作性偏頭痛患者59例，慢性偏頭痛患者131例)在接受sTMS刺激治療3 m后，118例患者頭痛緩解，頭痛伴隨癥狀也有所改善;174例有伴隨癥狀的患者中，121例患者惡心、畏光、畏聲減輕。發作性偏頭痛患者每月頭痛天數從12 d減少到9 d;慢性偏頭痛患者每月頭痛天數從24 d減少到16 d。Lipton[20]等對164例先兆偏頭痛患者進行觀察研究，sTMS治療2 h后，sTMS組患者無痛反應率(39%，32/82)明顯高于假刺激組(22%，18/82，P=0.0179)。一項多中心、前瞻性、開放性研究顯示，接受sTMS治療132例偏頭痛患者(發作性偏頭痛患者119例，慢性偏頭痛患者13例)，頭痛天數較基線平均減少(2.75±0.4)d，急性用藥使用天數較基線平均減少2.93 d[21]。不過，sTMS對慢性偏頭痛的治療效果目前還存在一定的爭議，Lan[22]等人對5項隨機對照試驗(313例偏頭痛患者)進行Meta分析發現，sTMS對首次發作先兆偏頭痛的急性治療有效(P=0.02)，但對慢性偏頭痛的療效不顯著(OR2.93，95%CI0.71～12.15，P=0)，因此，還需要更多的研究來證實sTMS對慢性偏頭痛的治療作用。

1.3 θ爆發式刺激(Theta Burst Stimulation，TBS) TBS是一種新型模式化的重復經顱磁刺激方法，分為間歇性θ爆發式刺激(intermittent Theta Burst Stimulation，iTBS)和連續性θ爆發式刺激(continuous Theta Burst Stimulation，cTBS)兩種模式，其中iTBS被認為是一種興奮性模式，而cTBS則是一種抑制性模式[8]。Chen[10]等觀察9例偏頭痛患者(3例慢性偏頭痛)接受cTBS刺激初級運動皮質區，所有患者在刺激前(基線T1)、刺激期間(T2)和刺激后4 w(T3)持續記錄頭痛日記，觀察總頭痛天數和偏頭痛天數，結果顯示T2(9.4±6.2)d和T3(8.7±10.1)d總頭痛天數較T1(13.4±10.1)d總頭痛天數減少，同時，T2(2.9±2.7)d和T3(1.0±1.6)d的偏頭痛天數較T1(8.6±8.7)d偏頭痛天數也減少，cTBS刺激偏頭痛患者初級運動皮質區顯著降低了患者總頭痛天數和偏頭痛天數，并在治療4 w后持續存在，說明cTBS可以起到預防偏頭痛發作的作用，與rTMS相比，cTBS需要更少的刺激時間和更低的刺激強度，并且能產生更持久的效果，所以患者的臨床依從性更高。目前，cTBS刺激初級運動皮質區改善頭痛的確切機制尚不清楚，推測可能與cTBS抑制脊髓傷害性感受信號的傳遞有關[23]。

2 TMS在慢性叢集性頭痛中的應用

叢集性頭痛(cluster headache，CH)是最常見的一種三叉神經自主神經性頭痛，患病率為0.1%～0.2%，其中10%～15%的患者為慢性叢集性頭痛(chronic cluster headache，CCH)，其病程持續1 y以上無緩解，或緩解期少于1 m[3,24]。 Hodaj[25]等報道了55例慢性頑固性面部疼痛患者(叢集性頭痛19例，三叉神經痛21例，非典型面部疼痛15例)接受rTMS治療15 d，所有患者的疼痛程度、以及每日疼痛發作次數均顯著下降，其中40例患者的視覺評分量表(visual numerial scale，VNS)疼痛評分降低超過30%。Kumar[26]等報道1例CH患者經rTMS治療后，叢集發作持續時間從2 m減少至1 m，每日頭痛發作次數由4次減少至1～2次，緩解期從12 m延長至21 m。以上研究說明，rTMS對CH的治療和預防均有效果。

rTMS治療CH的可能機制包括以下幾個方面[25,26]：(1)rTMS可以激活腦干三叉神經核的下行抑制通路，同時，還可以阻止丘腦(最重要的疼痛整合中樞)過度激活，從而起到鎮痛作用;(2)rTMS可以調節內源性阿片樣肽，如β-內啡肽、腦啡肽的釋放，同時，增強γ-氨基丁酸的釋放，增加皮質下抑制作用，從而產生鎮痛作用;(3)CH患者褪黑素水平低，下丘腦-垂體軸的抑制導致褪黑素水平降低可能是加重頭痛的因素，rTMS可以通過刺激下丘腦，調節下丘腦-垂體軸褪黑素水平，從而起到干預CH的作用。

3 TMS在慢性緊張型頭痛中的應用

慢性緊張型頭痛(chronic tension type headache，CTTH)是由陣發性緊張型頭痛演變而來的一種常見的慢性頭痛，與其他慢性頭痛患者相比，CTTH患者更容易與精神障礙共病，在CTTH患者中，抑郁和焦慮可能會加重已有的中樞敏化，并導致更高頻率的頭痛[27]。研究表明，rTMS對難治性抑郁、焦慮等都有改善作用，因此rTMS可作為治療CTTH的一種臨床選擇[28]。Mattoo[9]等將30例CTTH患者隨機分為rTMS組和對照組，rTMS部位選擇在右背外側前額葉皮質區(right doesolateral perfrontal cortex，RDLPFC)，治療1 m后，rTMS組的疼痛評分量表分值較對照組顯著降低(P<0.001)，傷害感受性屈曲反射(nociceptive flexion reflex，NFR)閾值較對照組明顯增高(P=0.011)，結果表明，RDLPFC低頻rTMS治療對CTTH患者有鎮痛作用，同時，NFR閾值的增加是疼痛改善的客觀標志，NFR閾值顯著增高，推測機制認為，rTMS刺激DLPFC區域可以影響中樞神經系統下行抑制通路，通過來自前額葉皮質的下行纖維，抑制中腦-丘腦-扣帶回的上行通路神經元聯絡，從而調節疼痛[9]。此外，疼痛既有感覺成分，也有情感成分，前額葉-邊緣環路與情感調節有關，因此rTMS也可能通過調節疼痛伴隨的情緒障礙，進而治療CTTH[9]。

4 TMS在其他慢性頭痛中的應用

慢性頭痛患者經常應用一種或多種止痛藥物，而長期的不規范用藥常常引起藥物過度使用性頭痛(medication overuse headache，MOH)的發生，從而導致慢性頭痛患者生活質量進一步下降，更加重了治療的難度。Monti[29]等觀察14例MOH患者，隨機分為高頻rTMS組和假刺激組，3 m后，rTMS組患者的頭痛天數(headache days，HD)、頭痛小時數(hours of headache，HH)、偏頭痛殘疾程度評分(MIDAS)較假刺激組患者均有改善。Granato[30]等治療8例MOH患者，隨機分為高頻rTMS組和假刺激組，兩組患者在治療2 m后并沒有發現明顯差異。因此，對于TMS在MOH治療中的效果，還需要更多的病例來證實。Leung[31]等報道了rTMS治療輕度腦損傷相關頭痛(mild traumatic brain injury-related headaches，MTBI-HA)的24例患者隨訪結果：rTMS治療1 w后，rTMS組患者頭痛程度明顯下降，數字等級量表(numerical rating scale，NRS)評分由治療前的(5.7±1.9)降至治療后的(2.2±2.7)，對照組患者頭痛程度由治療前的(4.6±1.3)降至治療后的(3.5±2.0)，與對照組相比，rTMS組患者的頭痛強度至少降低了50%(P=0.035)，rTMS組患者頭痛強度降低的百分比顯著高于對照組；治療4 w后再次評估，rTMS組患者喪失日常功能的嚴重頭痛的綜合評分與對照組相比也顯著降低(P=0.017)。

5 小 結

慢性頭痛是一類復雜且難治的疾病，TMS作為一種新的神經調控技術應用于慢性頭痛的治療，為慢性頭痛患者提供了新的治療選擇。TMS治療的禁忌證相對較少，耐受性好，安全性較高，且不會引起藥物過度使用的問題，另外，對于特殊人群，比如妊娠期女性來說，TMS在依從性和安全性方面更有優勢。然而，TMS在慢性頭痛治療中的一些問題也需要高度重視：TMS治療常見的副作用，如短暫的輕度頭痛、局部疼痛、感覺異常、耳鳴、頭暈等需要盡量規避，并和患者有很好的溝通。更要注意一些嚴重副作用，例如一過性嗜睡[12]和癲癇發作[5]也有過報道，需要在臨床工作中高度關注，避免發生。顱骨缺損、起搏器、頭部金屬或佩戴其他設備的患者易受到磁場影響[5]，這些情況都會限制TMS的應用。此外，TMS治療慢性頭痛在治療靶點、刺激類型、刺激參數的選擇，以及治療時間和安全性等方面仍值得進一步探討和優化。隨著研究的不斷進行和深入，相信TMS將會在慢性頭痛的治療中擁有更為廣闊的應用前景。