抗血小板藥在缺血性腦血管病防治中的應(yīng)用及研究進(jìn)展

許 靖綜述, 尤鳳華， 陳秋惠審校

抗血小板治療(APT)能夠顯著降低缺血性卒中的病死率或致殘率，減少?gòu)?fù)發(fā)以及減輕復(fù)發(fā)時(shí)嚴(yán)重程度[1～3]。隨著新型抗栓藥的問(wèn)世，缺血性腦血管病的治療也迎來(lái)了新的曙光。2015年我國(guó)急性缺血性腦卒中早期血管內(nèi)介入治療指南更新，以及隨后的DAWN(DWI or CTP Assessmment with Clinical Mismatch in the Triage of Wake-Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention with Trevo)和DEFUSE-3(The Endovascular Therapy Following Imaging Evaluation for Ischemic Stroke)的研究，腦血管病超早期治療的發(fā)展迎來(lái)了新的機(jī)遇，隨之而來(lái)的早期抗栓藥的應(yīng)用時(shí)機(jī)、品種的選擇等問(wèn)題成了新的挑戰(zhàn)，本文就目前抗栓藥的應(yīng)用和研究進(jìn)展等進(jìn)行綜述。

1 抗栓的時(shí)機(jī)

缺血性卒中急性期病情加重或復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)最大，對(duì)于不符合靜脈溶栓或血管內(nèi)取栓適應(yīng)證且無(wú)禁忌證的缺血性腦卒中患者應(yīng)在發(fā)病后盡早給予抗栓治療，但溶栓、橋接治療的患者是否在24 h內(nèi)給與抗栓治療目前尚有爭(zhēng)議。一項(xiàng)納入712例接受靜脈溶栓或血管內(nèi)治療的急性缺血性腦卒中患者64%于24 h內(nèi)啟動(dòng)抗栓治療，具體抗栓藥物根據(jù)臨床醫(yī)師隨機(jī)選擇，研究證實(shí)，24 h內(nèi)早期應(yīng)用抗栓治療并不增加出血及癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)[4]，對(duì)于部分缺血性腦卒中患者是獲益的。這具有劃時(shí)代的意義，24 h不再是絕對(duì)性的時(shí)間節(jié)點(diǎn)，缺血性腦血管病的治療更加的個(gè)體化，包括病因、合并癥等的全面評(píng)價(jià)。2018年我國(guó)急性缺血性腦卒中治療指南中推薦，如果患者存在其他特殊情況(如合并疾病)，在評(píng)估獲益大于風(fēng)險(xiǎn)后可以考慮在阿替普酶靜脈溶栓24 h內(nèi)使用抗血小板藥物。2018年中國(guó)急性缺血性腦卒中介入治療指南中推薦：(1)非橋接治療患者，機(jī)械取栓后應(yīng)常規(guī)給予抗血小板藥物治療；如果行急診支架置入術(shù)，術(shù)前應(yīng)予服用負(fù)荷劑量抗血小板藥物(阿司匹林300 mg及氯吡格雷300 mg)；術(shù)后每天聯(lián)合服用阿司匹林100 mg及氯吡格雷75 mg至少1 m。(2)橋接治療患者，靜脈溶栓后24 h內(nèi)的抗栓治療是否存在風(fēng)險(xiǎn)尚不明確，對(duì)于橋接治療合并急診支架置入術(shù)的患者，為防止支架內(nèi)急性血栓形成，靜脈溶栓后24 h內(nèi)抗栓治療安全性尚不明確。溶栓前抗栓的預(yù)處理會(huì)增加癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，與未接受抗板治療組相比再通率沒(méi)有差異，功能結(jié)局也沒(méi)有顯著性差異[5]，在靜脈注射重組組織纖溶酶原激活劑之前使用抗血小板藥物的有效性和安全性需進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

2 抗栓藥種類(lèi)的選擇

2.1 替羅非班 由于在標(biāo)準(zhǔn)溶栓治療后存在14%～34%的血管再閉塞，24 h內(nèi)應(yīng)用抗血小板藥的必要性、安全性以及藥物的選擇有必要進(jìn)行討論研究。橋接治療或機(jī)械取栓會(huì)一定程度上損傷血管內(nèi)皮，促進(jìn)血小板聚集。新型非肽類(lèi)血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗藥替羅非班特異性、安全性高，具有高選擇性，作用于血小板聚集的最后共同通路，起效快(輸注5 min后起效)，可逆性抑制血小板聚集，半衰期約2 h，停藥后血小板功能大約4 h恢復(fù)[6]，克服了溶栓藥物的血小板活化作用，與阿替普酶聯(lián)合使用2 h后可使血小板抑制80%[7]，降低血管再閉塞的比例，維持狹窄病變的再灌注，保護(hù)神經(jīng)元功能，同時(shí)不增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，改善治療效果[8,9]。替羅非班聯(lián)合阿替普酶是有效和安全的，特別是在急性缺血性卒中患者靜脈溶栓2 h和2～12 h后使用[10]，此外，靜脈滴注替羅非班對(duì)吞咽困難患者能更快、更有效地使用。還有研究表明替羅非班比阿昔單抗更有效，且其作用超出了對(duì)GP Ⅱb/Ⅲa的抑制，可刺激內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)，加速受損血管的快速內(nèi)皮化，還可使血小板、白細(xì)胞聚集減少，以及血小板粘附受體和p-選擇素特異性抗體的結(jié)合減少[7]等。當(dāng)然，對(duì)于患者的選擇要考慮個(gè)體差異性以及腦卒中的分型，我國(guó)一項(xiàng)納入195例機(jī)械取栓聯(lián)合替羅非班治療的研究中得出結(jié)論：在大動(dòng)脈粥樣硬化(LAA)卒中患者中，多因素分析顯示，替羅非班可顯著降低住院腦出血的發(fā)生率，并可增加3 m時(shí)良好功能預(yù)后的發(fā)生率。相比之下，在心源性(CE)卒中患者中，替羅非班與3 m時(shí)良好的功能預(yù)后的優(yōu)勢(shì)不相關(guān)，但顯著降低了24 h和3 d時(shí)神經(jīng)系統(tǒng)改善的優(yōu)勢(shì)，因此，替羅非班聯(lián)合機(jī)械取栓治療LAA患者安全有效[11]，但對(duì)CE患者無(wú)明顯療效[12]。對(duì)于未能接受動(dòng)脈溶栓、無(wú)明顯動(dòng)脈閉塞的發(fā)病時(shí)間大于4.5 h的急性缺血性腦卒中(AIS)患者靜脈注射替羅非班與阿司匹林和/或氯吡格雷的常規(guī)治療的對(duì)比研究中發(fā)現(xiàn)兩組均無(wú)腦出血、系統(tǒng)性出血和死亡患者，在第7天或出院時(shí)，兩組患者的神經(jīng)功能均有明顯改善，替羅非班組NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組(2 vs 3,P=0.045)。3 m時(shí)，與對(duì)照組(84% vs 52%)相比，替羅非班組預(yù)后良好(mRS 0～1)的患者更多，因此，靜脈應(yīng)用替羅非班對(duì)無(wú)明顯動(dòng)脈閉塞、超時(shí)間窗的缺血性腦卒中患者是安全的和有效的[13]。替羅非班可以在橋接治療中以及不具備溶栓和血管內(nèi)治療適應(yīng)證時(shí)應(yīng)用。

2.2 阿司匹林&氯吡格雷 CAST(Chinese Acute Stroke Trial)[1]和IST(International Stroke Trial)[2]實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論，阿司匹林在卒中后48 h內(nèi)服用顯著降低隨訪期末的病死率或殘疾率，減少?gòu)?fù)發(fā)，僅輕度增加癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，其被作為Ⅰ類(lèi)推薦應(yīng)用于急性缺血性腦血管病，是目前臨床應(yīng)用最廣的抗栓藥。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，缺血性卒中發(fā)作7 d內(nèi)服用阿司匹林或氯吡格雷的缺血性卒中患者，隨訪1 y，與阿司匹林組相比，氯吡格雷組在1 y隨訪中有1.78倍不良的心腦血管事件發(fā)生，氯吡格雷組具有更高的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和急性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)，二者死亡風(fēng)險(xiǎn)無(wú)差異[14]，在腦血管病二級(jí)預(yù)防方面也首選阿司匹林。然而，胃腸道損傷、哮喘、痛風(fēng)使部分患者無(wú)法耐受阿司匹林。另外，有研究提出在使用阿司匹林過(guò)程中發(fā)生缺血性腦卒中時(shí)調(diào)整APT方案是合適的，在阿司匹林基礎(chǔ)上增加其他藥物或更換其他APT可能較繼續(xù)單獨(dú)使用阿司匹林獲益[15]。無(wú)法耐受阿司匹林的患者被推薦使用氯吡格雷(Ⅱ級(jí)推薦)或替格瑞洛(Ⅲ級(jí)推薦)。氯吡格雷是第二代噻吩吡啶類(lèi)藥物，一份納入24084的Meta分析得出結(jié)論，無(wú)論是在短期還是長(zhǎng)期抗板治療上，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷對(duì)比單藥抗血小板治療有較低的卒中發(fā)生率，但有較高的出血風(fēng)險(xiǎn)，氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)合抗血小板治療是預(yù)防卒中的較好選擇，可用于既往有卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的患者及卒中高危人群，雙重治療的效果在短期內(nèi)似乎更明顯[16]。Wong[17]等人的研究顯示，在顱內(nèi)癥狀性狹窄患者中，聯(lián)合使用氯吡格雷和阿司匹林比單獨(dú)使用阿司匹林更有效地降低微栓子信號(hào)。CHANCE(Clopidogrel in High-Risk Patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Events)、POINT(Platelet Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke)實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論：阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療較單用阿司匹林能進(jìn)一步顯著降低90 d內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，因入組的患者均為輕型卒中，故指南推薦對(duì)未接受靜脈溶栓的輕型卒中患者(HIHSS評(píng)分≤3分)應(yīng)盡早啟動(dòng)阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙重抗血小板治療。但在阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療的情況下，仍有約10%的患者發(fā)生各種血栓性事件，包括支架內(nèi)血栓形成[18]。選擇性在部分氯吡格雷使用者中考慮進(jìn)行基因多態(tài)性檢測(cè)或血小板功能檢測(cè)是必要的，目的是為了達(dá)到精準(zhǔn)抗血小板和基因型優(yōu)化抗血小板治療，血小板功能檢測(cè)的方法很多，常用的有比濁法 (LTA)、血栓彈力圖(TEG)、VerifyNow儀、血管擴(kuò)張刺激磷蛋白(VASP)磷酸化法等，但目前尚有爭(zhēng)議，指南并未作出推薦。

2.3 替格瑞洛 替格瑞洛是環(huán)戊基三唑吡啶類(lèi)抗血小板藥，與氯吡格雷相比，它具有強(qiáng)效、快速及可逆性抑制血小板的特點(diǎn)，可減少消化道和顱內(nèi)出血等并發(fā)癥的發(fā)生[19]。替格瑞洛抑制紅細(xì)胞對(duì)腺苷的重吸收、增加循環(huán)中腺苷水平改善血管內(nèi)皮功能[20,21]、抑制血漿炎性標(biāo)志物水平等[22]，增加內(nèi)皮依賴性NO合成[23]。PLATO(The Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes)研究發(fā)現(xiàn)對(duì)比氯吡格雷，替格瑞洛降低全因死亡、心血管死亡、心肌梗死和卒中復(fù)合終點(diǎn)事件[24]，THEMIS-PCI(Ticagrelor in Patients with Diabetes and Stable Coronary artery Disease with a History Previous Precutaneous Coronary Intervention)實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論，在有糖尿病、穩(wěn)定的冠狀動(dòng)脈疾病和既往PCI(Percutaneous Coronary Intervention)患者中，阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛可減少心血管死亡、心肌梗死和卒中，建議對(duì)于有糖尿病、穩(wěn)定的冠心病和有PCI病史、耐受抗血小板治療、缺血性疾病風(fēng)險(xiǎn)高、出血風(fēng)險(xiǎn)低的患者，應(yīng)考慮阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛進(jìn)行長(zhǎng)期治療[25]。替格瑞洛成為急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)患者除阿司匹林外的最優(yōu)推薦[26]。SOCRATES實(shí)驗(yàn)中3858例急性缺血性卒中或TIA來(lái)自亞洲，觀察服用阿司匹林或替格瑞洛90 d主要終點(diǎn)事件(卒中、心肌梗死或死亡)，其中1933例服用替格瑞洛的患者中有186人(9.6%)發(fā)生了主要終點(diǎn)事件，而1925例服用阿司匹林的患者中有224人(11.6%)發(fā)生了主要終點(diǎn)事件，亞洲組患者的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率高于非亞洲組(10.6% vs 5.7%；P<0.01)。在亞洲患者中，出血率在替格瑞洛組和阿司匹林組相似(0.6% vs 0.8%)。在亞洲急性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者中，替格瑞洛組在降低卒中、心肌梗死或死亡風(fēng)險(xiǎn)方面更有趨勢(shì)[27]。PRINCE研究結(jié)果顯示，阿司匹林加替格瑞洛較阿司匹林加氯吡格雷能顯著抑制血小板。SOCRATES實(shí)驗(yàn)提示，在缺血性腦血管病防治中，替格瑞洛是否會(huì)替代氯吡格雷的地位尚待更多的臨床研究。

在缺血性腦卒中的防治中臨床醫(yī)生需要明確腦卒中的病因機(jī)制，采取個(gè)體化的治療策略，注重個(gè)體差異性，是否在24 h內(nèi)積極抗血小板治療，是應(yīng)用靜脈抗血小板藥物還是口服抗血小板藥物，分析評(píng)價(jià)抗栓效果，是否給與足夠劑量、是否需聯(lián)合用藥，選擇哪種藥物進(jìn)行聯(lián)合，避免因藥物抵抗或劑量不足導(dǎo)致的病情反復(fù)或加重，不能盲目的選擇或照搬。