小而密低密度脂蛋白膽固醇、D-二聚體聯合檢測評價中醫藥治療冠心病的研究進展

冠心病即冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary heart disease，CHD)是由血管管腔狹窄或阻塞，導致心肌細胞缺血缺氧乃至壞死的一種心臟病變[1]。根據世界衛生組織(WHO)及中華醫學會心血管分會診斷標準，CHD可分為無癥狀心肌缺血、心絞痛、心肌梗死、缺血性心肌病等，是一種由多種危險因素(如年齡、高血壓、血脂異常、糖尿病、高血糖等)協同作用導致的心血管疾病。CHD嚴重威脅人類健康，近年來研究發現CHD逐漸呈現年輕化趨勢[2-3]。CHD病人體內多種生化指標改變，如膽固醇、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、同型半胱氨酸(Hcy)、凝血功能等，均與疾病的發生發展有關。目前已發現的傳統高危因素不能完全解釋心血管系統疾病的發生，因此，對CHD進行及時有效地監測、診斷與治療并對病人預后進行評估的新型檢測指標[如小而密低密度脂蛋白膽固醇(small dense low density lipoprotein，sdLDL-c)、D-二聚體等]受到重視。中醫藥CHD歷史悠久，在現代醫學快速發展背景下，中醫藥作為CHD治療的重要方式，發揮重要的作用。

1 CHD與膽固醇

膽固醇是人體內重要的脂質成分，膽固醇不僅是細胞膜的重要組成部分，還與許多物質的合成代謝相關，如維生素D、膽汁酸及性激素等[4]。人體內膽固醇大多與脂蛋白結合形式存在、運輸，進而轉運到身體各個部位發揮相應作用[5]。

CHD主要是冠狀動脈發生粥樣硬化性病變所致，而脂類代謝是一個復雜過程，2016年中國新血脂治療指南提出，堅持血脂治療導向，控制低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平[6]。常規血脂檢測包括三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、LDL-C、載脂蛋白-A1、載脂蛋白-B(ApoB)、脂蛋白(α)及游離脂肪酸等。其中LDL-C主要成分為膽固醇，通過與低密度脂蛋白結合，將膽固醇運輸出肝臟。LDL-C根據大小和密度分為A型顆粒和B型顆粒。A型顆粒較大，密度為1.025～1.040 g/mL，是大而輕低密度脂蛋白(large buoyant LDL，ILDL)；B型顆粒即小而密低密度脂蛋白膽固醇，顆粒較小，密度接近1.044～1.063 g/mL，B型顆粒TG及ApoB含量較A型高，是導致動脈粥樣硬化的危險因素[3，7-12]。

近年來研究表明，sdLDL-C升高是CHD重要的危險因素之一。sdLDL-C具有以下特點：顆粒小，血管壁穿透性強；數量多，且唾液酸含量少，更易進入血管內皮細胞；sdLDL-C分子中ApoB發生變化，與LDL-C受體親和力差，因而血漿半衰期延長，在體內不易清除[13-14]；sdLDL-C常與胰島素抵抗并存，脂蛋白代謝紊亂，產生增多[15]；sdLDL-C易被機體氧化，誘發炎性反應，從而促進巨噬細胞和動脈平滑肌細胞泡沫化，因而sdLDL-C具有較強的致動脈粥樣硬化作用，與CHD的發生發展密切相關[16-20]。Coresh等[21]研究表明，sdLDL-C可于CHD發病前數年出現升高；Maeda等[22]研究發現，sdLDL-C具有較強且持久的致動脈粥樣硬化性損傷作用；Tasi等[23]對大量穩定型心絞痛病人和健康對照人的研究表明，高水平sdLDL-C是血糖正常病人發生冠心病的重要危險因素。Shen等[24]對冠狀動脈病變病人動脈狹窄程度進行超聲多普勒監測同時，測定血清sdLDL-C水平，結果表明，sdLDL-C水平與機體動脈狹窄程度呈正相關，差異有統計學意義(P<0.05)。St-Pierre等[25]對魁北克地區進行的心血管前瞻性研究，通過半定量電泳方法，證實sdLDL-C升高可作為未來7年心血管疾病預測的獨立有效指標，而ILDL預測性較差；早期橫斷面流行病學調查顯示，sdLDL-C升高與心血管疾病嚴重程度相關，且獨立于傳統危險因素，對預測穩定CHD個體心血管意外事件再次發生具有重要意義[14]。因此，對sdLDL-C進行檢測相較于傳統LDL-C更具臨床價值，有助于CHD的早期發現及在治療過程中進行及時有效的藥物干預。

2 CHD與D-二聚體

動脈粥樣硬化斑塊的產生和發展與炎癥、損傷、血栓的形成及纖溶功能密切相關。急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)通常是由于動脈粥樣硬化性斑塊破裂，血栓形成導致的，因此，纖溶系統激活可能與CHD發病機制有關[26]。近年來，凝血-纖溶系統失衡在CHD中作用逐漸得到重視。血漿脂類升高，可增加血小板聚集，促進凝血因子Ⅶ、Ⅷ及Ⅹ活性，纖維蛋白原水平升高，從而促進凝血活性；血管內皮細胞釋放纖溶酶原激活物抑制劑(PAI)增多，組織型纖溶酶原激活物(t-PA)活性降低，進而抑制纖溶系統[27]。D-二聚體是纖維蛋白交聯后的降解產物，其血漿水平反映活性纖維蛋白網狀結構的形成與降解，而血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)參與血小板黏附和聚集，因此凝血因子在心血管疾病事件中的作用逐漸受到研究人員重視[28-31]。前期研究表明，進行一級、二級預防后，相較于穩定型心絞痛，個體發生心肌梗死或致命性CHD風險，與D-二聚體水平具有明顯相關性[30，32]。因此，凝血系統改變與CHD的發生發展有密切聯系[33]。Merlini等[34]研究發現，急性心肌梗死(acute myocardial infraction，AMI)發生后數月，D-二聚體濃度維持在較高水平，表明AMI病人機體處于高凝狀態，這種高凝狀態與心肌梗死和死亡率相關[35]。Mills等[36]發現，CHD病人發病早期，D-二聚體與年齡和纖維蛋白原水平具有明顯相關性。冠狀動脈粥樣硬化形成期，止血和纖維蛋白溶解失衡[37]，血漿D-二聚體水平與CHD病人冠狀動脈病變數量呈正相關，高Gensini評分病人D-二聚體可作為CHD的獨立預測指標[38]。

D-二聚體在心血管疾病檢測特異度及結局方面具有一定的預測價值。Koenig等[39]對312例穩定型心絞痛病人和477名健康者對照發現，D-二聚體水平與穩定型心絞痛的發生具有獨立的強相關關系。大量高齡人群進行的前瞻性研究證明，D-二聚體濃度在AMI預后[比值比(OR)=2.5]及死亡(OR=4.0)具有預測價值[38]。一項針對胸痛病人的研究發現，D-二聚體升高使得心電圖和既往記錄診斷靈敏度從73%提高到92%，對AMI具有獨立診斷價值[40]。最新Meta分析證明，D-二聚體水平升高，個體在短期(2～4年)內發生心血管事件風險概率提高2倍，且具有獨立相關性[41]。未使用任何抗凝藥物干預的病人D-二聚體高水平與主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的發生高度相關[38]，心房纖維化病變病人即使口服抗凝藥物進行干預，D-二聚體水平升高個體具有較高的風險發生CHD意外，因此，D-二聚體可作為心肌缺血事件的有效生物預測指標[42-45]。

3 CHD與中醫藥治療

中醫認為冠心病多與腎精虧虛、勞逸失度等有關，多歸屬于“胸痛”“胸痹”“心悸”“真心痛”等疾病范疇，《素問·痹論》中提出：“心痹者，脈不通”。中醫研究者認為CHD發病機制為痰、瘀、虛，上犯心胸，心脈痹阻，血行不暢，進而導致發生心痛和胸痹[46]。因此，CHD治療多采用祛瘀通絡為主要治療方案[47]。劉麗偉[48]選用紅景天、藏紅花活血化瘀，陳皮、半夏等化痰祛濕，地龍、全蝎等破血通絡，多種藥物聯合應用，有效改善病人心絞痛等臨床體征。清代醫學家葉桂認為“將蟲藥配辛藥以通陽豁邪”[49]，水蛭、蜈蚣、地鱉蟲等多味蟲藥具有抗凝血、調節血脂和血管內皮細胞增殖的功能，因此常用以治療CHD[50-52]。李炳東等[53]研究表明，含有多種中藥成分(黃芪、地龍、全蝎、水蛭等)的腦心通膠囊在防治動脈粥樣硬化及長期改善家兔血管損傷等方面具有良好效果。中藥制劑通心絡膠囊含有人參、水蛭、全蝎、赤芍等多味中藥，通過降低血管內皮炎性反應、抗氧化、抗凝等多種途徑，益氣活血，通絡止痛，進而減少臨床心血管意外事件的發生[54]。劉善庭等[55]對大鼠血脂研究發現，蟬蛻能調節血脂代謝，降低全血和血漿黏度，減少體外血栓形成，增加斑塊穩定性，且可用于心血管疾病的預防。常用的活血中藥穿山甲，既有促進血凝功效，又具有溶解血栓作用。有文獻報道，單味穿山甲粉劑沖服對CHD心絞痛病人心電圖改善率達到68.6%，對血栓長度等指標有明顯的改善作用[56]。桂枝茯苓丸、酸棗仁湯、吳茱萸、炙甘草湯等多味中藥，或以中藥煎劑，或以中成藥方式，或聯合針灸被應用于CHD治療中，具有明顯的臨床改善效果[57-61]。

治未病作為重要的中醫理論，主張“未病先防”“既病防變”“瘥后防復”[62]，這與現在醫學提出的一級、二級、三級預防思想吻合。治未病理論主張采用具有調節血脂、抗血小板聚集、抗凝等功能的活血化瘀類中藥配合西藥進行調節，旨在防微杜漸、控制危險因素、降低發病率，在CHD的預防、發生發展等不同階段進行干預，提高病人生活質量。隨著醫療技術的不斷進步，中醫藥治療CHD方面取得重要進展，并發揮重要作用，而sdLDL-C、D-二聚體監測與中醫藥治療中的調脂、抗凝宗旨相通，值得進一步研究。

CHD是一種由多重危險因素，如年齡、性別、高血壓、血脂異常、糖尿病、感染等多種因素協同作用導致的心血管疾病，CHD病人體內多種生化指標發生改變，如膽固醇、TG、脂蛋白(a)、hs-CRP、Hcy等。單純根據傳統危險因素評估CHD風險欠缺。近年來發現，在CHD發病早期及預后，LDL亞型sdLDL-C及凝血功能指標，如D-二聚體相較于傳統檢測指標，對疾病發展有重要的預測作用。

中醫作為我國傳統醫學，博大精深，雖然心肌梗死等急癥仍需應用西藥迅速緩解癥狀，中醫藥在冠心病治療中的優勢逐漸顯現出來。中藥治療具有對肝、腎損傷較西藥小，副作用少，效果好等特點，如蟬蛻對大鼠病理狀態下紅細胞指數等有影響，而對正常大鼠無影響，可減少缺血性心血管疾病治療中使用阿司匹林等帶來的出血風險等[55]。

與世界醫療接軌大背景下，隨著分子生物學技術發展，中醫學在CHD應用治療中取得一定進步，在湯劑、單味藥及中成藥、穴位貼、辨證治療等方面取得進展，說明中醫中藥在CHD治療中具有重要作用。目前研究多側重于中藥治療后對臨床癥狀改善，如心電圖改變、心絞痛發作時間及頻率、血栓長度等指標，sdLDL-C及D-二聚體作為CHD研究中重要的新型檢測指標，其聯合檢測在中醫藥治療過程中的應用研究相對較少，因此，需要進一步研究和探索。