維生素D輔助治療對急性腦梗死病人預后的影響

隨著我國人口老齡化到來，腦梗死已成為常見的疾病，其具有高致殘率、高死亡率、高復發率特點，嚴重危害社會人群健康，給家庭和社會均帶來沉重的經濟負擔和醫療負擔。由于人口老齡化、城市化、機械自動化及戶外活動減少等原因，維生素D缺乏成為一個全球性的健康問題，引起各國學者的廣泛關注。相關研究認為，維生素D缺乏是心血管事件的獨立危險因素[1]；越來越多研究證實維生素D缺乏與腦梗死發病、進展及不良結局均有密切相關性[2-5]。國外一項為期34年的研究發現，低維生素D飲食增加腦梗死的發病風險，同時富含維生素D的飲食習慣可預防腦梗死發生[6]。維生素在中樞神經系統內具有較多重要的功能，參與神經營養因子調節、氧化應激反應、鈣穩態和免疫系統功能等[7]。Wang等[8]研究發現，維生素D水平與急性腦梗死神經功能恢復相關，維生素D水平正常病人較維生素D水平缺乏病人有較好的預后。有關急性腦梗死病人補充維生素D是否影響預后這一問題，目前尚不明確。本研究旨在探討對維生素D水平正常和缺乏的急性腦梗死病人，補充維生素D能否改善預后，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取我院2017年6月—2017年12月新發腦梗死住院病人140例，所有病例均符合中華醫學會第四屆全國腦血管病會議制定的診斷標準[9]，并經顱腦CT或MRI確診為腦梗死。納入標準：年齡18～80歲；初次發病的大腦中動脈單側肢體腦梗死；發病48 h內入院；入院前2周內未服用含有維生素D或影響維生素D代謝的藥物。排除標準：短暫性腦缺血發作；出血性腦梗死；蛛網膜下腔出血；既往有肢體傷殘、腦卒中、腦外傷、顱腦手術、癲癇病史；合并有周圍神經病變、嚴重心肺腎疾病、關節疾病、內分泌疾病、自身免疫性疾病；有維生素D使用禁忌證。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集及分組 收集所有病人入院后性別、危險因素(年齡、高血壓病、糖尿病、冠心病、高脂血癥、體質指數等)資料，入院24 h內抽取靜脈血檢測維生素D水平，同時完善血生化檢測。參照維生素D缺乏的國際標準[10]，以20 ng/mL為界，分為維生素D正常組(≥20 ng/mL)和維生素D缺乏組(<20 ng/mL)，其中維生素D正常組44例，再將病人隨機分為對照組和干預組，各22例；維生素D缺乏組96例，再將病人隨機分為對照組和干預組，各48例。所有病人均給予抗血小板聚集、抗動脈粥樣硬化、營養神經和改善腦循環、控制血糖、血壓及對癥治療，在此基礎上干預組給予維生素D滴劑膠囊口服，每次400 U，每周2次，療程為12周[11]。

1.2.2 維生素D水平測定 病人于入院24 h內采用化學發光免疫分析法檢測血清維生素D水平，即25-羥基總維生素D。

1.3 觀察指標與療效評價 分別于入院時及治療后12周測定血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，并評價美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分、改良Rankin量表(mRS)評分。mRS 0～2分為預后好，mRS 3～6分為預后差，其中3～5分為生活依賴，6分為死亡。

2 結 果

2.1 維生素D正常組臨床資料比較(見表1)

表1 維生素D正常組臨床資料比較

2.2 維生素D缺乏組臨床資料比較(見表2)

表2 維生素D缺乏組臨床資料比較

3 討 論

心腦血管疾病已成為威脅人類健康的重大疾病，亞洲人群腦血管病發病率突出，引起國內專家的廣泛關注。尋求新的、更好的治療手段以降低腦血管病的致殘率、致死率、復發率是我國目前臨床亟待解決的問題。維生素D是一類具有神經活性的類固醇激素，相關研究顯示，維生素D水平與心腦血管疾病的發病密切相關[12]。國外研究指出，維生素D缺乏引起低血鈣和高甲狀旁腺激素水平，通過增加血管收縮和血管阻力引起血壓增高，而維生素D可能通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統從而產生抗高血壓作用[13]。Mozaffari-Khosravi等[14]研究指出，對維生素D缺乏病人給予補充維生素D治療，可糾正大部分病人維生素D缺乏狀態，且干預組平均收縮壓、舒張壓和平均動脈壓均較安慰劑組明顯下降。

動脈粥樣硬化是一類慢性炎癥性疾病。維生素D缺乏可刺激全身血管炎癥，包括腦血管炎性反應，從而促進動脈粥樣硬化形成[15]。維生素D通過多種途徑抑制炎癥產生及發展，如抑制前列腺素和環氧合酶途徑、抗炎性細胞因子表達上調、細胞因子誘導的黏附分子表達減少、基質金屬蛋白酶9(MMP-9)減少等[16-17]。維生素D通過抑制巨噬細胞吞噬乙?；脱趸牡兔芏戎鞍讖亩鴾p少泡沫細胞形成，進而抑制動脈粥樣硬化斑塊形成[18]。

血脂增高與動脈粥樣硬化密切相關，有研究表明，血漿維生素D水平與血脂(高LDL-C、高TG、低高密度脂蛋白膽固醇)呈負相關[19-20]。本研究結果顯示，維生素D正常組和維生素D缺乏組，干預組血清TC、TG、LDL-C水平均較對照組明顯下降，差異有統計學意義(P<0.05)。提示維生素D可能參與血脂調節，抑制動脈粥樣硬化的發生、發展，但具體機制尚不明確，有待進一步研究。

由于維生素D口服給藥方便，價格低廉，因此，將維生素D用于輔助治療腦梗死，具有較好的應用前景。國外有研究證實，腦梗死病人可從補充維生素D治療中獲益，一項隨機對照研究結果表明，相較于血清25(OH)D水平正常的急性腦梗死病人，血清25(OH)D低水平病人預后更差。針對維生素D缺乏病人，補充維生素D治療后可顯著改善預后，減少全因病死率[21]。國外有許多有關維生素D改善神經功能機制的研究。補充維生素D可改善胰島素分泌和胰島素抵抗，增加胰島素敏感性，這項機制可有效調節腦梗死合并糖尿病病人血糖情況，從而間接改善腦梗死病人預后。Naveilhan等[22]研究發現，維生素D通過調節神經生長因子、腦源性神經營養因子及神經膠質細胞源性的神經營養因子從而在中樞神經系統發揮保護作用。有研究表明，維生素D通過促進神經生長因子啟動子激活劑蛋白的結合活性，進而增加神經生長因子的產生[23]。Balion等[24]研究指出，維生素D缺乏與認知功能障礙和癡呆相關，而維生素D缺乏導致的認知功能下降不利于腦梗死病人神經功能的恢復。另有研究表明，中樞神經系統損傷后立即使用維生素D治療可促進軸突的生長和認知功能的恢復[25]。

本研究結果顯示，治療后，維生素D正常對照組和干預組NIHSS和mRS評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，維生素D缺乏干預組NIHSS評分均較對照組明顯下降，改良mRS評分升高，差異均有統計學意義(P<0.05)。結果提示對維生素D缺乏的急性腦梗死病人，補充維生素D輔助治療可在一定程度上改善預后。

國內有關補充維生素D治療與腦梗死預后的相關性研究較少。宋笑凱等[26]研究未證明補充維生素D可改善腦梗死病人預后，降低腦梗死復發風險，維生素D補充選擇的是骨化三醇，劑量為0.5 μg/d(每周3.5 μg)。本研究使用普通維生素D滴丸，選用目前國內外公認的較安全劑量[10](400 U，每周2次)，未產生維生素D中毒等不良反應，但劑量遠超前者。本研究結果與宋笑凱等[26]結論不一致，分析原因，可能與維生素D劑量的選擇有關，提示維生素D補充需要在一定劑量范圍內顯示療效。

對維生素D缺乏的急性腦梗死病人，維生素D輔助治療能否應用于臨床，維生素D的劑量選擇、治療時間及停藥指證等問題，目前均無統一標準，仍需大規模臨床研究確定。