絕經后女性代謝綜合征與冠心病相關機制的研究進展

代謝綜合征是一組以肥胖、高血壓、血脂紊亂、糖代謝異常為主的臨床癥候群，也是引起心血管疾病的危險因素。有研究顯示，代謝綜合征的發生使心血管疾病發病率及死亡率增加[1-2]。近年來，絕經后女性與代謝綜合征、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病)的關系越來越受到關注。許多研究發現，絕經后代謝綜合征和冠心病發病率較絕經前均明顯增加，可能與絕經導致性激素水平變化，繼而引起血壓、血脂、糖代謝異常有關。現就絕經后女性代謝綜合征與冠心病的相關機制進行綜述。

1 代謝綜合征

1923年，瑞典Kylin醫師發現在同一個體集中出現高血壓、高血糖和痛風現象，將其命名為“X綜合征”[3]。隨著研究深入，人們發現胰島素抵抗、中心型肥胖和血脂異常之間存在密切聯系，出現“代謝性三重綜合征”“富裕綜合征”等概念。美國學者Reaven于1988年提出“X綜合征”概念，認為胰島素抵抗和代償性高胰島素血癥在X-綜合征中起主導作用。在此基礎上，有學者提出“死亡四重奏”“寂靜六重奏”等學說。直至1999年，世界衛生組織(WHO)正式通過“代謝綜合征”這一命名，并做出系統論述。

近年來，我國肥胖、高血壓、血脂代謝異常和糖尿病患病率顯著上升。自1999年WHO正式提出代謝綜合征的診斷定義以來，不同國家、醫療組織相繼提出各自的代謝綜合征診斷標準。由于人種、飲食及生活習慣等不同，代謝綜合征目前無統一的診斷標準。目前，代謝綜合征以2005年美國國家膽固醇教育計劃成人治療組第3次指南(NCEP-ATPⅢ)診斷標準應用最廣，以下5項中滿足3項及以上即可診斷為代謝綜合征，①中心性肥胖：腰圍≥90 cm(華人男性)或≥80 cm(華人女性)；②高三酰甘油血癥：三酰甘油(TG)≥1.7 mmol/L，或已接受藥物治療；③低高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)：HDL-C<1.03 mmol/L(男性)或<1.3 mmol/L(女性)，或已接受藥物治療；④高血壓病：收縮壓≥130 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒張壓≥85 mmHg，或已接受藥物治療；⑤空腹血糖(FPG)異常：FPG≥5.6 mmol/L，或已接受藥物治療。

代謝綜合征作為一種多種物質代謝紊亂的癥候群，對健康造成極大威脅。有研究顯示，絕經前女性代謝綜合征患病率較同齡男性降低，絕經后患病率增加，達到甚至超過同齡男性[4]。絕經后女性早期發現并診斷代謝綜合征，及時給予生活方式及藥物治療等干預，能極大限度地改善絕經后女性的健康狀況及生活質量，減少由該病引起的不良后果。

2 冠心病危險因素

冠心病是以冠狀動脈粥樣硬化為基礎病變的心血管疾病，其危險因素眾多，大致歸納為三類：①主要(傳統)危險因素，即研究較早、有詳實可靠的研究結果，包括年齡、家族史、男性、高血壓、吸煙史、血清總膽固醇(TC)升高、血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高、血清HDL-C降低、糖尿病、腎功能受損；②潛在危險因素，較新的、目前存在爭議或尚未被充分證實的危險因素，主要包括肥胖/超重、血清TG升高、胰島素抵抗和糖代謝異常等；③社會經濟/心理行為因素，較早了解并研究過，由于研究方法存在一定困難，可靠的結果不多，需進一步研究，主要內容包括經濟收入、過量飲酒、不健康飲食等方面。

3 絕經后代謝綜合征與冠心病的關系

3.1 絕經后性激素水平變化 女性絕經后，由于卵巢功能衰退，性激素來源及水平較絕經前發生較大變化。絕經早期，卵巢功能尚未完全喪失，此時性激素由殘存的卵巢和腎上腺共同合成，并借助由肝臟合成的性激素結合球蛋白(SHBG)調控和轉運[5]；絕經后期，特別是絕經10年后，腎上腺合成的性激素為主要來源[6]；總體表現為雌激素、孕激素水平降低，雄激素和睪酮水平升高。相關研究表明，絕經使女性罹患代謝綜合征、心血管疾病、糖尿病概率大幅增加[7-10]。

3.2 絕經與代謝綜合征、冠心病患病率的關系 2010年，我國曾對女性絕經前后代謝綜合征患病率進行統計，結果表明女性絕經后代謝綜合征患病率較絕經前明顯升高，更大范圍調查研究表明，隨著絕經年限增加，代謝綜合征患病率隨之升高。心血管疾病(CVD)已成為導致女性死亡的主要原因。隨著人口老齡化進展，肥胖和糖尿病等疾病發病率逐年提高，這些疾病在女性中尤為突出，因此，女性CVD發病率、死亡率更高。冠心病為多種危險因素共同作用的結果，主要危險因素包括年齡、性別、血脂異常、高血壓、吸煙、糖尿病和糖耐量異常、冠心病家族史等，與冠狀動脈病變的關系及作用機制是近年來研究的熱點。

3.3 絕經后女性患代謝綜合征的可能機制 絕經后女性較絕經前代謝綜合征高發，其機制尚無定論，以下就絕經后代謝綜合征的可能機制進行分析。

3.3.1 胰島素抵抗 胰島素抵抗是公認的代謝綜合征的核心環節。相關臨床研究表明，絕經是胰島素抵抗的重要危險因子[11]。有數據調查結果表明，雌激素減少對引起絕經后女性胰島素抵抗有一定作用，絕經后女性胰島素抵抗水平高達44%。其可能機制有：①SHBG減少，SHBG是由肝臟合成的、可結合并運載性激素的一種蛋白質。有研究證實，雌激素可增加SHBG表達[12]，但SHBG與雄激素結合力更強。絕經后，卵巢功能喪失，雌激素水平下降，SHBG合成減少，游離雄激素增多，雄激素通過減少胰島素在肝臟降解、刺激胰島β細胞釋放胰島素等引起胰島素抵抗。②細胞游離Ca2+水平升高，目前認為，雌激素是一種鈣通道阻滯劑，其可阻斷L-型電壓依賴式鈣通道，抑制Ca2+內流，降低細胞液Ca2+濃度。絕經后雌激素的減少，使得細胞液游離Ca2+升高，細胞液Ca2+濃度升高，影響胰島素受體后效應，導致葡萄糖利用障礙，胰島素抵抗[13]。③脂肪重新分布，絕經后雌激素水平降低引起全身脂肪重新分布，內臟脂肪堆積，引起中心性肥胖。中心性肥胖是導致胰島素抵抗的重要原因。內臟脂肪堆積，脂肪細胞產生游離脂肪酸(FFAs)增加，過多的FFAs沉積在肝臟，抑制肝胰島素受體，減少其與胰島素結合，導致肝胰島素抵抗；高水平FFAs導致骨骼肌對葡萄糖氧化利用障礙，形成外周胰島素抵抗；長期高FFAs對胰島β細胞有脂毒性作用，使胰島β細胞功能減退，最終導致胰島素抵抗。④腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平升高，TNF-α是由巨噬細胞、淋巴細胞、脂肪細胞、成纖維細胞等分泌的一種活性因子。雌激素具有抑制TNF-α釋放的作用。絕經后女性雌激素水平降低，且常伴有肥胖，使得機體TNF-α水平顯著升高，一方面通過抑制胰島素受體的自體磷酸化、使胰島素受體數目減少[14]，同時促進脂肪動員，產生大量FFAs，導致胰島素抵抗。

3.3.2 血脂異常 血脂代謝紊亂是代謝綜合征的重要環節，也是冠心病主要危險因素之一。以往研究表明，雌激素通過加速脂質降解與排泄，降低TC及LDL-C，從而減少TC在動脈血管壁的沉積，減輕動脈血管阻塞。其可能的機制有：①雌激素通過上調低密度脂蛋白受體(LDLR)數量并增加其活性，使LDL-C與LDLR親和力增強，加快肝臟對LDL-C攝取及分解，從而降低血液TC和LDL-C濃度。②雌激素水平降低，一方面減弱肝臟脂肪酶的抑制作用，使HDL-C降解加速，另一方面減少HDL-C合成，導致血液HDL-C濃度降低。③雌激素減少使得乳糜微粒在肝臟中的清除速度減低，過多的脂質堆積在肝臟，進而引起血脂升高。④雌激素水平減低通過負反饋機制引起促卵泡激素(FSH)水平升高，高FSH水平作用于脂肪細胞FSH受體(FSHR)導致脂肪堆積，且削弱肝臟細胞對LDL-C代謝。⑤雌激素具有較強的抗氧化活性，可抑制LDL-C氧化修飾的作用。

3.3.3 高血壓 有研究表明，女性絕經前，其心血管患病率遠低于同年齡段男性，絕經期女性心血管疾病患病率逐漸與同齡男性相同，甚至高于男性[15-17]。有研究發現，絕經后女性患高血壓風險較絕經前增加1～2倍，絕經后女性高血壓患病率隨年齡增長逐漸升高[15]。絕經后，卵巢功能逐漸喪失，雌激素水平降低。雌激素在絕經后女性逐漸缺乏，使雌激素的心血管保護作用減弱，這是導致女性心血管疾病發生驟增的主要原因[16，18-20]。雌激素調控血壓的機制可能如下：①雌激素受體廣泛分布于全身各個器官、組織，雌激素與血管內皮細胞上雌激素受體結合使一氧化氮合成增加，擴張血管，降低血壓。②雌激素通過調節腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)表達水平，將穩態平衡轉向保護性抑制RAAS途徑[21]，降低血壓；通過下調血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1R)表達，從而發揮降壓作用[22-23]。③相關研究發現，雌激素與分布于中樞神經、末梢神經元上的雌激素受體結合，抑制交感神經興奮性，降低血壓[24]，同時增強壓力感受器的反射作用，穩定血壓[25]。

4 小 結

女性第一次心臟事件發作平均年齡較男性晚5～10年，故認為可較晚預防心血管疾病。近年來實際研究說明，女性20歲后即出現動脈粥樣硬化趨勢，且與傳統動脈粥樣硬化危險因素密切相關，故應盡早預防。隨著我國人口老齡化及飲食習慣改變，糖尿病、血脂異常、高血壓等發病率逐漸升高，即代謝綜合征患病率升高，同時血糖、血脂、血壓異常為冠心病的發病基礎。

女性冠心病臨床癥狀較男性多不典型，且就醫時間晚，或不愿積極配合檢查，實際診治漏診率較高。中國女性占全世界的20%，我國女性心血管健康促進、防控工作面臨更加嚴峻挑戰。目前，心血管疾病作為我國女性的第一位死因尚未得到公眾的足夠關注和重視。