下丘腦食欲素生物學功能的研究進展

張可鑫 雷雅淇 朱敏俠

西藏民族大學醫學部，陜西咸陽 712082

作為神經內分泌領域一種新興的小分子肽類物質，食欲素及其相應受體于1998年才被初次發現[1]。食欲素別名低肌肽、胖素等，主要源于下丘腦外側區，它包括兩種分子亞型即食欲素A（orexin A，OXA）和食欲素B（orexin B，OXB）。目前，對OXA的研究報道略多，對OXB的研究較少。此外，食欲素系統還存在著兩種7次跨膜G蛋白偶聯受體即食欲素受體1（orexin receptor 1，OX1R）和食欲素受體2（orexin receptor 2，OX2R），食欲素通過激活這兩種受體對不同疾病發揮重要作用。因而，近幾年引起了人們的廣泛關注。

1 食欲素系統的結構特點

OXA分子量為3562D，其所含有的33個氨基酸排列順序在不同哺乳動物體內完全一樣，說明這一分子具有高度的保守性；OXB含有28個氨基酸，分子量為2937D，它與OXA氨基酸序列的同源性約為46%[2]。OXA與OXB相比，前者在組織或血液中的含量更高，結構更加穩定且更易透過血腦屏障。

OX1R和OX2R分別由第1號和第6號染色體編碼，兩者序列的相似性高達64%，這種同源性的占比在其他類型的G蛋白偶聯受體中十分少見。在中樞神經系統內，多見OX1R和OX2R的表達，但它們主要分布的具體部位略有差別。這兩個受體分別由445和444個氨基酸殘基構成，在整個食欲素系統中，OX1R對OXA的親和力大約是與OXB結合的100倍[3]。因此，OXA主要與OX1R結合，而OXB則主要作用于OX2R。

2 食欲素的生物學功能

食欲素參與機體眾多生理功能的調節，隨著研究的不斷深入，它表現出來的諸多生物學功能日漸顯露并發揮著巨大作用。在最初的研究發現，食欲素具有調節攝食行為、睡眠與覺醒、壓力與獎懲、藥物成癮以及學習記憶和空間認知等方面的基礎性作用[4]，同時對情緒行為的調節、低體溫后體溫的恢復以及減弱氧化應激反應具有一定的幫助。近些年，對其功能研究主要聚焦于神經精神領域。據報道食欲素和許多神經精神疾病密切相關，如阿爾茨海默癥、帕金森氏病、缺血性腦卒中、癲癇、抑郁癥、嗜睡癥以及焦慮應激障礙等[5]，食欲素在這些疾病方面所發揮的積極作用已研究的相對透徹。除此之外，在心血管系統疾病方面，食欲素可能與動脈粥樣硬化的發展與轉歸過程相關[6]。它還可以縮短麻醉后蘇醒過來的時間，利于鎮痛[7]。對感染性休克以及各類原因導致嚴重昏迷后的腦神經早期恢復也至關重要[8]。當體內雌激素水平降低時會使食欲素表達增加，產生更年期綜合征。因此，針對食欲素受體拮抗劑的藥物研發可能會是一類治療女性內分泌失調的良藥。食欲素其他新功能的發掘將會更好的造福于人類。

3 食欲素與能量代謝性疾病

3.1 食欲素對肥胖癥的作用

長期高脂飲食會使人體攝入飽和脂肪酸的含量增加，不但可以導致肥胖癥還會引起下丘腦神經變性[9]，這種腦損傷機制與腦內小膠質細胞M1/M2表型之間的轉換繼而產生的神經炎癥有關。OXA可以有效阻斷高脂飲食通過激活小膠質細胞M1表型帶來的副作用，降低促炎細胞因子水平，發揮對肥胖患者下丘腦神經元的保護作用[10]。

肥胖癥的發生和脂代謝異常存在密切聯系，體外實驗證明，OXA可以通過上調過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARγ）的表達來減少脂肪分解[3]。對于脂肪細胞而言，OXA能夠促進細胞對葡萄糖的攝取并將多余能量轉化為脂肪儲存起來，而OXB則不具有抑制脂肪分解的能力[11]。從這一角度來說，OXA的分泌似乎可以增加機體脂肪組織的含量，這對肥胖患者來說是不利的。然而，肥胖患者血液中三酰甘油及游離脂肪酸水平的升高會促進食欲素產生，它通過增加交感神經系統張力和自主活動加大能量消耗[12]，從而可以對抗肥胖。這種食欲素依賴性的能量消耗對維持正常的能量平衡和體重是必要的。

胰島素抵抗明顯存在于肥胖合并高脂血癥的患者當中，OXA可以通過調控胰島素抵抗參與肥胖及脂代謝紊亂的發生發展[13]。食欲素對肥胖的影響在一定程度上也與血糖和胰島素水平有關。肥胖大鼠下丘腦內OX1R表達明顯增加，通過干擾肥胖大鼠OX1R的表達，可以改善血糖及胰島素水平[14]，或許可以為今后治療肥胖及糖尿病提供一個新的思路。

3.2 食欲素對2型糖尿病的作用

在人類胰腺內分泌細胞中，主要是β細胞表達OXA。體內外實驗證明，OXA和OXB對胰島素分泌具有急性刺激作用[3]。值得注意的是，OXB在正常胰腺中可引起胰島素和胰高血糖素分泌的增加，但在糖尿病大鼠胰腺中并不刺激胰高血糖素的分泌。糖尿病患者體內表達OX1R的細胞數量增加，且主要為α細胞；而正常健康人主要在胰島β細胞中高表達OX1R[15]。

2型糖尿病患者血漿中OXA水平的升高可以降低空腹血糖水平、提高糖耐量，通過上調血漿脂聯素來增加胰島素敏感性，通過降低血漿促炎細胞因子、腫瘤壞死因子-α、抵抗素和內脂素的水平來減輕胰島素抵抗[16]。同時，OXA能夠誘導葡萄糖轉運蛋白（GLUT4）轉移到胞質膜，可以刺激脂肪細胞攝取葡萄糖來參與血糖的調控，這一過程的機制是通過PI3K/PKB依賴的信號通路所介導[15]。

4 食欲素與自身免疫性疾病

4.1 食欲素對多發性硬化癥的作用

多發性硬化癥（MS）既是中樞神經系統的一種慢性脫髓鞘疾病，也是一種由T細胞介導的自身免疫性疾病。根據它起初發病特征可分為復發-緩解型和進展型，其病理特征主要表現為神經炎癥、脫髓鞘和少突膠質細胞及神經元軸突的丟失[17]。目前臨床上對MS的干預治療只在疾病早期階段部分有效，而對于MS的進展期沒有顯著影響。

針對MS的炎癥和神經退變這兩大病理過程，OXA可以減少星形膠質細胞增生和小膠質細胞活化[5]，降低 ROS產生以及 TNF-α、IFN-γ、TGF-β、IL-1β、IL-6和IL-8等細胞因子的表達[17]。同時，它能夠促進糖皮質激素的分泌，增加兒茶酚胺釋放，兒茶酚胺兼具抗炎和抑制免疫系統的功能。最近的一項研究表明，OXA治療降低并改善了MS的臨床評分和癥狀，增加了髓鞘堿性蛋白的表達，這種蛋白的增多說明脫髓鞘減少和或存在新髓鞘的形成[18]。

4.2 食欲素對潰瘍性結腸炎的作用

從目前炎癥性腸病可能的發病機制考慮，認為潰瘍性結腸炎（UC）是一種和自身免疫存在一定聯系的疾病。UC患者結腸中OXA表達上調，可以保護腸道屏障免遭破壞，發揮特異性的抗炎作用，其機制主要是通過激活細胞內鈣釋放調節通路和抑制NF-κB炎癥通路來實現[19]。OX1R只在UC患者病變炎癥黏膜中表達卻在正常黏膜中不表達[10]，今后針對這一疾病通過靶向OX1R的藥物研發或許是充滿希望和前景的。

5 食欲素與腫瘤性疾病

5.1 食欲素對胰腺導管癌的作用

迄今為止，胰腺導管癌仍是所有癌癥中預后最差的疾病之一，且具有高侵襲性和對經典化療藥物的耐藥性，5年生存率約為7%[20]。目前在抗癌靶向治療的藥物中，促凋亡藥物一直是研究的熱點，OXA抑制腫瘤生長的積極作用是通過作用于OX1R來誘導癌細胞凋亡實現的，其中大約96%的胰腺導管癌細胞中存在有OX1R，而它的表達卻在正常胰腺外分泌細胞中不存在[21]，這種受體分布的特異性更有利于OXA發揮靶向的治療作用。

5.2 食欲素對結腸癌的作用

食欲素誘導結腸癌細胞死亡是通過質膜磷脂酰絲氨酸外化、染色質凝聚和DNA片段化來執行，發揮強大的促凋亡能力一方面主要是磷酸化OX1R結構中的酪氨酸基序（ITIM），導致磷酸化酪氨酸磷酸酶（SHP2）激活，繼而引發下游細胞內的級聯反應；另一方面是通過線粒體細胞色素c釋放和caspase-3、caspase-7蛋白酶的激活來實現。食欲素在人的正常結腸黏膜中不會引發凋亡，這種有益作用只會出現在結腸上皮細胞癌變的過程中[22]。

6 總結展望

食欲素生物學功能的多樣性，讓我們對這種小分子的神經肽有了全面而嶄新的認識，同時也為今后臨床上新型有效藥物的開發奠定了基礎，提供了新的視角。針對食欲素表達水平的檢測似乎也可逐漸成為評價疾病發生進展的生物學指標。例如，MS患者中OXA水平的降低貫穿著早期、進展及運動系統惡化階段的全過程[23]。因此，今后OXA或許可被用作評價MS患者身體殘疾情況的潛在生物標志物。

食欲素通過作用于脂肪組織和細胞、調節內分泌胰腺功能，促進能量代謝平衡，從而將其與肥胖和糖尿病三者相互聯系起來。目前，食欲素受體在長期能量代謝中的作用研究較少，OX1R基因缺陷對肥胖的發生具有一定的抵抗力，而OX2R基因缺陷時則表現出更少的能量消耗，但這兩種受體基因缺陷產生的作用都不能比擬食欲素缺乏時誘導的強烈肥胖現象[24]。食欲素分泌不足誘導肥胖的主要原因在于自主活動減少導致能量消耗不足，而并非脂肪組織增加。

總體來說，食欲素腫瘤性疾病的作用機制與細胞凋亡相關，OX1R和OX2R屬于G蛋白偶聯受體，在腫瘤細胞中G蛋白偶聯受體往往呈現出過表達或過低表達，這與抑制癌細胞增殖和（或）促進凋亡而參與癌癥的發生進展相關[25]。OX1R存在兩個獨立的分子激活通路，分別為Gq蛋白介導的典型細胞內鈣釋放通路和由ITIM位點磷酸化介導SHP2募集，導致p38信號激活的內源性凋亡途徑，后者的促凋亡機制并不被OX1R和OX2R雙食欲素受體拮抗劑所阻斷[21]。因此，未來食欲素及其相關受體的拮抗劑可以作為一類完全的激動劑用于抗腫瘤治療。