基于肺與大腸相表里及“三證三法”論涼膈散在膿毒癥治療中的應用?

時 喬 張平平 王東強，3△

（1.天津中醫藥大學，天津 300193；2.天津市第一中心醫院，天津 300192；3.天津醫科大學，天津300070）

膿毒癥以死亡率居高不下，發病機制復雜為特點，是嚴重感染、創傷常見并發癥。其關鍵在于全身炎癥反應失調，涉及炎癥反應、免疫、凝血等多種機制，容易造成多個臟器功能障礙。自20世紀70年代起以王今達為代表的中醫學者不斷探索膿毒癥的中醫辨證以及中西醫結合治療方法。大量的研究證明，中藥復方在治療膿毒癥方面有著獨特優勢。現以“肺與大腸相表里”和“三證三法”理論為基礎，分析探討中藥復方涼膈散在治療膿毒癥上的應用。

1 肺、腸與膿毒癥“三證”及涼膈散

1.1 肺與大腸 整體觀念是中醫理論體系的基本原則之一。“肺與大腸相表里”最早見于《靈樞經·本輸第二》，曰“肺合大腸，大腸者，傳道之府”［1］。藏象學說認為肺主氣，合皮毛，為五臟六腑之華蓋，在表；大腸主津及傳化糟粕，為傳導之官，在里，二者互為表里，相互影響。因此在疾病過程中二者可以相互影響甚至互為致病。如腸道腑實證可造成肺部明顯病理組織形態學的改變［2］，陽明腑實證動物模型能觀察到肺部組織出現受損甚至是肺實質改變［3］；臨床病例研究中肺病患者可出現明顯的腸道微生態菌群失調而引起腸道功能問題［4］等。現代醫學研究結果為肺與大腸的關系提供了支持。

1.2 肺與大腸和膿毒癥 膿毒癥發病的基礎是嚴重感染。現代醫學中已明確脂多糖（LPS）與Toll樣受體4（TLR4）結合并激活炎癥因子大量釋放是革蘭氏陰性菌膿毒癥發病的關鍵環節［5］。因此，膿毒癥的發生起始點在于內毒素的攻擊及其水平，內毒素水平可以反映膿毒癥的嚴重程度。中醫對膿毒癥根據其臨床主癥歸為“溫病”范疇，危重癥應圍繞“毒邪”致病［6］。中醫研究認為病由毒起，熱由毒化，進而發展至內毒蘊生，外毒與內毒共同作用而成“化熱”“致瘀”“正虛”［7］。作為膿毒癥的關鍵因素，此中的毒邪包括外邪為毒（感染的病原體）、體內蘊生之毒（致病原引起的細胞因子風暴），以及聯系肺與大腸的關系，大腸糟粕所生成之毒也應是“毒邪”組成。現代膿毒癥與腸道關系研究中，膿毒癥會累及腸道引起微生態菌群失調而致病菌占優勢，應用抗生素也存在可能加重腸道微生態失衡增加機會性感染或二次感染概率的弊端，影響預后［8］，菌群失調程度與內毒素水平及膿毒癥嚴重程度關系密切，這從另一角度說明了大腸糟粕謂之毒邪。

由于肺為嬌臟，最易受邪，膿毒癥的發展極易造成臟腑功能障礙甚至衰竭，因此肺是膿毒癥中最易受損的臟器，急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征（ALI/ARDS）即膿毒癥在肺的體現。肺主氣，朝百脈，主治節，肺通過血脈經絡直接或間接聯系全身氣、血、津液以及各個臟腑，因此不論是腸病及肺或是毒邪犯肺，內外毒邪致病的這一過程能夠迅速擴展至全身而成膿毒癥。從解剖位置上看，肺與大腸是唯一一對與外界直接相通的臟腑，這種生理特性的一致性可能是致病過程的物質基礎。

1.3 肺與大腸相表里與“三證”“三證三法”中三證是王今達教授對膿毒癥總結的經典辨證，即毒熱癥、血瘀證和急性虛癥。肺與大腸相表里應是膿毒癥辨證中的整體原則。肺主氣，肺氣肅降正常，機體氣機運轉不失衡則大腸傳導糟粕的功能正常，糟粕毒邪不足以上犯于肺而致病，若肺與大腸功能出現障礙，肺系證候之痰熱壅盛與腸系證候之腸熱腑實成正相關，則內生毒邪與其他致病因素與機體正氣相爭出現毒熱證；肺主全身之氣，主宣發肅降，大腸受肺之肅降助排糟粕，肺肅降不能，氣的輸布受阻，糟粕不出，氣逆上犯，則機體氣機紊亂。中醫學認為氣行則血行，血行不暢易致瘀，血瘀證作為病情發展的關鍵點，把握肺與大腸功能應貫徹證候始終；肺為嬌臟，喜潤惡燥，大腸主吸收津液，肺系證候之肺陰虛與腸系證候之腸燥津虧亦成正相關，急性虛癥是病情進一步發展的結果，此時機體氣血津液均成枯竭之象，則肺腸無以為繼，功能失司，因此治療時應同時顧及二者的病理狀態。

1.4 涼膈散的應用 涼膈散被后世醫家視為溫熱病中的經典方劑，《太平惠民和劑局方》述其方藥為“大黃，樸硝，甘草，山梔子，薄荷，黃芩，連翹，每服兩錢，水一盞，加竹葉七片、蜜少許，煎至七分，去滓，食后溫服，得利下住服，小兒用量減半”“治大人、小兒腑臟積熱，煩躁多渴，面熱頭昏，唇焦咽燥，舌腫喉閉，目赤鼻衄，頷頰結硬，口舌生瘡，痰實不利，涕唾稠黏，睡臥不寧，譫語狂妄，腸胃燥澀，便溺秘結，一切風壅，并宜服之”。全方配伍可解毒排毒、清上瀉下，后世應用表明涼膈散有清熱解毒功效，在諸多ALI/ARDS臨床治療及其研究中都有著積極影響；現代藥理學研究也證明涼膈散有阻斷炎性反應、抑制內毒素、改善微循環的作用。六腑以通為用，大腸不通，內毒不清，則肺臟宣降失司；肅降不能，大腸傳化功能失常，毒邪不得出累積更甚，進一步加重肺部損傷，如此循環惡化病情。涼膈散內大黃、樸硝均可通下，有助于改善病情。臨床治療病例研究中，通過涼膈散干預，患者呼吸窘迫、大便秘結等癥狀以及氧合指數、白細胞計數、中性粒細胞百分比較均有改善效果［9］；與西醫治療對比，聯合涼膈散加減治療可明顯縮短ALI/ARDS患者機械通氣時間，能夠通過提高機體抗炎能力協助抑制炎癥反應而減輕肺損傷，同時還可以輔助改善機體高凝狀態［10］。

涼膈散以清上瀉下為主要功效，在臨床實際應用中則需根據不同情況，結合肺與大腸的生理特性，整體把握病情辨證加減使用，增強療效。膿毒癥時，肺宣發肅降失司，氣機逆亂，可加杏仁、陳皮等理氣藥物；腸腑不通，可在辨證陰虛、陽虛、熱結、血虛、氣滯等證型下對證加入潤腸通便藥；根據癥狀急緩和“急則治其標，緩則治其本”的原則酌情改變藥味用量；或是根據患者既往病史及平素體質兼顧他證等。

2 三證三法與涼膈散應用

三證三法是由王今達教授根據膿毒癥的不同發展階段結合中醫理論提出的，即毒熱證與清熱解毒法，瘀血證與活血化瘀法，急性虛證與扶正固本法［11］。

2.1 毒熱證與涼膈散 膿毒癥以高熱為最直接的癥狀，現代醫學及時足量給予抗生素和補液是臨床治療的首要手段。這種手段與中醫的清熱解毒法存在一致性，直接目的是為了緩解高熱癥狀，以便于后續治療。膿毒癥時機體內炎癥反應過度，大量的炎性因子形成細胞因子風暴產生損害作用，而細胞因子風暴對應于中醫理論中的毒熱內生。毒熱證是膿毒癥的起始階段，證候偏于肺腸實證，涼膈散藥物配伍以寒涼解毒藥為主，重用連翹配以黃芩、梔子、甘草著重清解熱毒功效清除上焦無形邪熱，同時以大黃、芒硝這一攻下藥對通瀉腸腑壅盛毒邪，配合薄荷、竹葉清涼宣肺以疏散，降溫的同時使腸道這一內毒素最大儲存庫保持糟粕毒邪排出的通暢。現代研究中已有結果證明涼膈散對炎癥因子存在抑制作用［12］。涼膈散能保護腸道黏膜屏障，對減少腸道細菌及毒素移位有積極作用；臨床應用涼膈散對膿毒癥高熱患者有良好的降溫效果，且可明顯減少白細胞計數，降低C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素-1β（IL-1β）水平而減輕膿毒癥危重程度，同時調整IL-10水平改善預后［13］。

另外，由于內毒素是膿毒癥發展的重要因素之一，但抗生素殺菌后菌體破裂可釋放內毒素，對機體損害加重，故臨床治療膿毒癥必須監測并降低內毒素水平。膈散中黃芩具有良好的解熱、抗炎、改善熱毒血瘀癥狀及一定的抗內毒素作用；梔子苷可以抑制脂多糖（LPS）介導的細胞活化，減少細胞因子釋放［15］，可見中藥的解毒治療安全性更高，能夠抑制甚至是避免抗生素使用后釋放內毒素造成機體二次損傷。

2.2 瘀血證與涼膈散 膿毒癥機制的深入研究表明其不僅涉及機體炎癥反應，細胞因子風暴損害的還有凝血系統，引起血瘀內阻。內毒化火、火性炎上最易傷津耗液，易使血液黏稠度增加，血流變緩，血行不暢而致瘀血，加之毒熱迫血妄行，血溢于脈外成離經之血，形成血瘀證。LPS通過TLR4破壞大量血小板，而血小板表達TLR4的上調，可增強其識別并結合LPS的能力，增進血小板活化、釋放及參與炎癥反應的功能。同時巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）升高伴發的吞噬血細胞作用可使血小板壽命縮短。2種過程都可增加血小板的消耗，從而對凝血功能造成影響；膿毒癥破壞紅細胞發生溶血，釋放的游離血紅蛋白會加重膿毒癥急性肺損傷。這些結果對應了血瘀之“不通”。涼膈散中大黃可逐瘀通經，連翹可散結消腫，對瘀血有消散之功，黃芩可止血，能阻止離經之血進一步惡化，此為組方對瘀血的直接作用；此外，聯系肺腸功能對血瘀證形成的影響，涼膈散清肺通腸能夠改善肺腸功能，對機體氣機運行產生積極作用，而能間接改善血瘀證。血瘀證不僅“不通”，且有“不榮”，但養血的前提必須先去瘀血，血脈通暢機體方可維持正常的生理功能。因此在應用涼膈散治療膿毒癥瘀血證階段時，可酌情增加大黃用量以蕩滌瘀血，或是加用活血化瘀藥物，例如加用玄參、丹參等，再加入養血類藥物，改善血瘀狀況。

2.3 急性虛證與涼膈散 久病、重病由于傷陰耗氣，最終都會轉歸到虛證，尤其膿毒癥是以毒熱之邪貫穿疾病始終，熱邪最易耗傷陰液；或是邪氣來勢極盛，直中內里，正氣不足以抗衡，病勢急驟而成虛癥。三證三法雖然提出急虛證，但膿毒癥的致病因素“毒熱”“瘀血”以及水液代謝失衡，大量炎性滲出物而成的“濕濁”是相互交織依存的。因此涼膈散雖是攻邪組方，其組方原則在此證中依然適用，補虛為主的同時整體把握病情，靈活變換涼膈散組藥及藥量，清除“毒”“瘀”“濁”，達到扶正氣、祛余邪的目的。例如涼膈散可以配合扶正敗毒顆粒解毒降濁、益氣化瘀，參麥注射液益氣固脫、養陰生津等。

3 病案舉隅

根據1992年膿毒癥診斷標準并參考2001年標準［15］，以及使用膿毒癥相關性器官功能衰竭評價（SOFA）評分［16］，現對涼膈散辨證施治舉例說明。

3.1 毒熱證 患某，女性，79歲，因“發熱3 d，意識不清1 d”于2018年3月27日入院。患者無明顯誘因出現發熱，無明顯咳嗽咯痰，高熱1 d伴意識不清，坐位時喘息，入院時體溫40.7℃，心率120次/min，呼吸20次/min，血壓90/56 mmHg，發病以來數日大便不解，尿少色黃，檢驗結果示白細胞計數（WBC）17.27×109/L，血小板（PLT）136×109/L，PCT 11.40 ng/mL，血清乳酸5.55 mmol/L，內毒素43.48 pg/mL，谷丙轉氨酸（ALT）1297.4U/L，谷草轉氨酶（GOT）584.6U/L，血糖12.63mmol/L，超敏C反應蛋白（hs-CRP）67.23 mg/L，尿白蛋白（+++），尿糖3（+++），尿潛血（++++），糞全菌群數量明顯減少，真菌1020b-D葡聚糖74.55 pg/mL，SOFA評分＞2分。中醫診斷：外感發熱，熱毒壅肺證。西醫診斷：重癥肺炎，休克，泌尿道感染，真菌感染，帕金森病，冠心病，2型糖尿病伴酮癥，大皰形類天皰瘡，高血壓，陳舊性腦梗死。入院后予抗感染，吸氧霧化，降溫通便等以及對基礎疾病的對癥治療，予中藥涼膈散加減方：大黃15 g，芒硝10 g，黃芩10 g，石膏60 g，麻黃10 g，連翹20 g，杏仁10 g，甘草6 g。顆粒劑沖服，每日2次。藥后未再發熱，體征平穩。

按：患者高熱，腸腑不通，毒邪內盛，入血隨行，與正氣激烈相爭致熱，且熱邪炎上，耗傷肺之津氣，致肺宣發肅降失調，通調水道不能，故治療及時給予抗生素，并以涼膈散清上瀉下原則為指導及時通腑，并協助以活血之法以助毒邪得出而退熱，病情好轉。

3.2 血瘀證 患某，女性，80歲，因“發熱寒戰2 d”于2019年5月11日入院。患者無明顯誘因出現發熱寒戰，伴咳嗽咯痰，入院前10 h出現意識不清，發病以來大便未解。急診血氣分析示pH 7.490，二氧化碳分壓（PCO2）28.3 mmHg，氧分壓（PO2）65.6 mmHg，胸CT示雙下肺炎癥，入院時體溫38.1℃，心率125次/min，呼吸28次/min，血壓179/103 mmHg，檢驗結果示WBC 4.13×109/L，PLT 58×109/L，凝血酶原時間17.00秒，D-二聚體2136.21 μg/L，PCT 25.54 ng/mL，血清乳酸 6.05 mmol/L，ALT 51.70 U/L，GOT 43.20 U/L，血糖7.19 mmol/L，hs-CRP 152.84 mg/L，尿白蛋白（++），尿潛血（++++），SOFA評分＞2分。中醫診斷：厥證，痰瘀阻竅證。西醫診斷：肺炎，肝硬化，脾大，白細胞減少，血小板減少，高氨血癥，肝損害，低蛋白血癥，甲狀腺功能減退癥，泌尿道感染，代謝性酸中毒，心功能不全，膽囊結石伴膽囊炎，陳舊性腦梗死。入院后予以抗生素抗感染，糾正電解質紊亂，保肝，輸血及補液退熱等對癥支持治療。中醫予涼膈散加減方：大黃10 g，連翹20 g，黃芩10 g，瓜蔞15 g，桂枝6 g，延胡索10 g，川芎10 g，黃芪6 g，甘草6 g。顆粒劑沖服，每日2次，輔以益血生膠囊及丹參多酚酸鹽注射液治療。藥后患者諸證好轉，體征平穩。

按：患者發熱，凝血功能異常，熱邪傷津耗氣，且伴腸腑不通，氣機紊亂，影響血行，加之患者血小板低，出血風險高，加重了瘀血證候，予抗感染，以涼膈散為基礎靈活變換運用，著重活血化瘀通脈及補充血小板治療，輔以通腑減少毒邪內積，患者病情得以好轉。

3.3 急性虛癥 患某，男性，87歲，因“發熱半天”于2019年6月1日入院。患者晨起無明顯誘因出現發熱，體溫最高至38.3℃，伴咳嗽咯痰，痰白黏難咯，乏力嗜睡，二便調。急診胸CT示肺炎，入院時體溫37.3℃，心率98次/min，呼吸31次/min，血壓136/78 mmHg，檢驗結果示血氣分析pH 7.294，PCO246.8 mmHg，PO267.5 mmHg，WBC 17.72×109/L，PLT 215×109/L，PCT 19.46 ng/mL，CRP 352 mg/L，腦鈉肽（BNP）5 907 pg/mL，痰培養見白色假絲酵母菌，SOFA評分＞2分。中醫診斷：咳嗽，氣虛痰濕證。西醫診斷：重癥肺炎，呼吸衰竭，冠心病，心力衰竭，高血壓，低蛋白血癥，貧血，電解質代謝紊亂，前列腺增生，輸尿管擴張待查，甲狀腺功能異常。入院后及時聯合西醫予抗生素抗感染，吸氧霧化，利尿及營養支持等方案治療，以涼膈散加減方：黃芩10 g，石膏60 g，人參10 g，知母20 g，柴胡10 g，甘草6 g。顆粒劑沖服，每日2次，再配以丹參多酚酸鹽注射液及銀杏葉提取物注射液治療。藥后諸證好轉，神志轉清。

按：患者低熱，痰難咯，乏力嗜睡，是為正氣虧虛，無力衛外，外邪直中內里，加之素體虛弱，而成膿毒癥急性虛癥，予以抗感染治療，涼膈散加減益氣清熱，扶正祛邪，佐以活血化瘀藥品通血脈，助藥力發揮，化痰藥物清肺，同時注重顧護胃氣及提供腸道營養，補充正氣，病情穩定。

4 結語

肺與大腸理論著眼于肺腸，亦聯系全身。涼膈散可以有效抑制炎癥因子的釋放，拮抗內毒素，是中西醫結合治療膿毒癥的有效復方。整體辨證基礎上的靈活變化以及對機體的安全性是涼膈散復方在膿毒癥治療中的優勢，也是更好發揮涼膈散功效的需要。此外，目前研究也發現膿毒癥存在內皮細胞損害機制。中藥單味藥中已知白頭翁、秦皮、黃連、黃柏、馬齒莧在不同程度上均對微血管內皮細胞存在保護作用［17］，而涼膈散作為中藥復方對內皮細胞是否存在保護作用尚不明確；并且膿毒癥機制也涉及基因研究，涼膈散在諸多方面的作用和機制也有待于今后深入研究。